罗沙司他治疗多囊肾CKD 5期合并颌面重症感染及贫血患者1例并文献复习▲

陈建丽 赵孟德 万廷信 王智慧 李银霞 李 洋

(武威市人民医院1 肾内科,2 普外二科,甘肃省武威市 733000)

贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的主要并发症,严重影响CKD患者的预后。研究显示,CKD 1期和CKD 2期患者的贫血发生率低于10%,CKD 3期和CKD 4期患者的贫血发生率分别为20%～40%、50%～60%,CKD 5期(终末期肾病)患者的贫血发生率超过70%[1]。肾性贫血的主要原因是肾损害导致肾脏分泌促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)不足,给予EPO干预能改善肾性贫血,提高CKD患者的生活质量和生存率。但有5%～10%的肾性贫血患者存在EPO抵抗,这与患者内环境紊乱、炎症、氧化应激、低蛋白血症、感染性疾病等诸多因素相关[2]。对于肾性贫血合并感染性疾病的CKD 5期患者,即使增加EPO的干预剂量,仍不能取得令人满意的效果,而罗沙司他作为一种新型口服抗肾性贫血药物,其改善贫血的作用不受炎症状态影响,应用于伴炎症状态的CKD晚期患者可显著改善贫血。因此,本文报告1例多囊肾CKD 5期患者合并颌面重症感染后出现贫血的临床特点和诊疗过程,以期为罗沙司他在肾性贫血合并感染性疾病的CKD 5期患者中的临床应用提供参考。

1 临床资料

患者女性,67岁,因“血肌酐升高5年,颌面肿痛伴发热3天”于2022年7月22日入住我院颌面外科。患者自诉5年前劳累后出现肉眼血尿,伴尿频、尿急、尿痛,当地县医院检查血常规:血红蛋白水平143 g/L;尿常规:蛋白(2+),潜血(2+),白细胞(3+);24 h尿蛋白定量:929.0 mg/24 h;肾功能:尿素13.90 mmol/L,肌酐295.0 μmol/L,胱抑素C 2.70 mg/L,估算肾小球滤过率14.1 mL/(min·1.73 m2)。腹部及泌尿系统彩超提示多囊肝、多囊肾。故诊断:(1)CKD 5期;(2)多囊肾并囊内感染。当地县医院给予抗感染、保护肾功能治疗后患者病情好转。3年前患者偶有头晕,在当地医院体检发现血压升高,最高达180/110 mmHg,诊断为肾性高血压,给予患者口服硝苯地平、美托洛尔降血压治疗2年余。近1年患者血压控制欠佳,收缩压为136～170 mmHg,舒张压为90～115 mmHg,伴随恶心、干呕症状,当地县医院检查血常规:血红蛋白水平86 g/L;肾功能:尿素 34.74 mmol/L,肌酐 667.1 μmol/L,胱抑素C 5.8 mg/L,估算肾小球滤过率7.692 mL/(min·1.73 m2);血钾6.0 mmol/L;尿常规:蛋白(2+),潜血(2+),白细胞(1+)。诊断:(1)CKD 5期多囊肾病;(2)肾性贫血。给予皮下注射EPO[5 000 U/次,2次/周(周二、周五),共4周]纠正贫血,以及纠正电解质紊乱、稳定内环境、结肠透析等对症治疗,4周后复查血红蛋白水平为101 g/L,血钾为3.9 mmol/L,消化道症状缓解、病情平稳后出院,未定期复查肾功能。

2022年7月22日患者因左侧颌面肿胀伴发热3 d至我院急诊科就诊,检查血常规:白细胞计数10.26×109/L,中性粒细胞百分比87%,红细胞计数2.32×1012/L,血红蛋白水平76 g/L,血小板计数116×109/L;肾功能:尿素 42.19 mmol/L,肌酐795.6 μmol/L,胱抑素C 5.80 mg/L,估算肾小球滤过率6.276 mL/(min·1.73 m2)。上下颌CT平扫提示左侧颌下软组织肿胀,左侧咬肌、翼内肌肿胀,考虑炎症。急诊科诊断左侧颌下多间隙感染,收入我院颌面外科住院,行左侧颌下间隙脓肿切开引流术。术后给予静脉滴注头孢曲松钠(齐鲁制药有限公司,批号:H37020573;规格:1.0 g/支、10瓶/盒;用法:2 g/次,12 h/次)、奥硝唑氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司,批号:H20060399;规格:每瓶100 mL含奥硝唑0.25 g、氯化钠0.9 g;用法:0.5 g/次,12 h/次)抗感染治疗,但效果欠佳,未能控制颌面感染而导致肾功能衰竭进展,其间血红蛋白水平进行性下降。故于2022年7月25日转至我院肾内科继续住院治疗。转入肾内科后体格检查:血压139/75 mmHg,体温38.6 ℃,经皮动脉血氧饱和度92%,中度贫血貌,面部不对称,左侧颌面肿胀,范围约5.0 cm×7.0 cm,颌下淋巴结肿大约2.5 cm×2.0 cm,左侧颧弓上下颌支后缘皮肤略红肿,局部皮温高、触诊有压痛,左颌下见约2.0 cm横行手术切口,局部见淡黄色脓液渗出,双肺散在湿性啰音,双下肢中度水肿。主要实验室检查:血常规提示白细胞计数14.35×109/L,中性粒细胞百分比92.2%,红细胞计数2.56×1012/L,血红蛋白水平74 g/L,血小板计数125×109/L;尿常规提示蛋白(3+),潜血(2+),白细胞(1+);肝功能提示ALT 11.7 U/L,AST 13.1 U/L,总蛋白51.8 g/L,白蛋白28.6 g/L;肾功能提示尿素42.37 mmol/L,肌酐873.2 μmol/L,胱抑素C 7.7 mg/L,估算肾小球滤过率5.637 mL/(min·1.73 m2);炎症三项提示降钙素原24.35 ng/mL,C反应蛋白56 mg/L,血清淀粉样蛋白A 102 mg/L;无机磷1.34 mmol/L;甲状旁腺激素212 pg/mL;动脉血气分析提示pH 7.36,PaO270 mmHg,PaCO228 mmHg,血乳酸1.7 mmol/L;铁代谢提示铁蛋白1 113 pmol/L,叶酸54 nmol/L。颌面部引流脓液培养出溶血性链球菌,对头孢曲松、左氧氟沙星、甲硝唑、美罗培南、环丙沙星、万古霉素敏感。心脏彩超提示左心射血分数为66%,左室舒张功能减低。肺部CT平扫提示双肺间质性肺水肿。诊断:(1)CKD 5期;(2)多囊肾;(3)肾性贫血;(4)颌面多间隙重症感染;(5)间质性肺水肿。给予紧急血液透析[4 h/次,3次/周(周二、周四、周六)]治疗,并皮下注射EPO[南京华欣药业生物工程有限公司,批号:S10980036;规格:5 000 IU/瓶、1瓶/盒;用法:5 000 U/次,2次/周(周二、周五)]纠正肾性贫血,以及静脉滴注头孢曲松钠(深圳华润九新药业有限公司,批号:H10983036;规格:1.0 g/支、1支/盒;用法:2 g/次,1次/d)、奥硝唑氯化钠注射液(0.5 g/次,12h/次)抗感染治疗,左侧颌下手术区隔日换药1次。术后间断出现发热,体温波动在37.5 ℃～38.7 ℃之间,术后3日复查血常规:血红蛋白水平66 g/L。术后1周复查肾功能:尿素7.93 mmol/L,肌酐335.3 μmol/L,估算肾小球滤过率17.02 mL/(min·1.73 m2);血常规:血红蛋白水平60 g/L。

因患者持续发热、营养状况差,血红蛋白水平进一步下降,于2022年8月6日增加EPO剂量至5 000 U/次、3次/周(周二、周四、周六)。同日因患者在血液透析后出现寒战、高热、张口疼痛、血压低至80/40 mmHg,故提前1 h暂停血液透析治疗。复查上下颌CT平扫提示左侧颌面部软组织肿胀进展,多发淋巴结肿大;肺部CT平扫提示双肺间质性水肿吸收。2022年8月8日患者体温上升至39.1 ℃,复查血常规:白细胞计数16.13×109/L,中性粒细胞百分比88.2%,红细胞计数1.67×1012/L,血红蛋白水平54 g/L,血小板计数114×109/L;炎症三项提示降钙素原 16.7 ng/mL,C反应蛋白38 mg/L,血清淀粉样蛋白A 348 mg/L。上述检查结果提示感染未控制(体温变化情况见图1,感染指标变化情况见图2),贫血进一步加重(血红蛋白变化情况见图3)。评估患者血液透析达到干体重,于2022年8月8日经多学科会诊调整治疗方案:(1)左侧颌下手术区清创换药(1次/d)及加强口腔护理(氯己定漱口,10 mL/次、3次/d);(2)静脉滴注美罗培南(深圳市海滨制药有限公司,批号:H20010249;规格:0.5 g/瓶、10瓶/盒;用法:0.5 g/次,8 h/次)、去甲万古霉素(浙江浙北药业有限公司,批号:H20023137;规格:0.4 g/瓶、10瓶/盒;用法:0.4 g/次,12 h/次)、奥硝唑氯化钠注射液(0.5 g/次,12 h/次)加强抗感染;(3)连续性床旁血液净化治疗;(4)皮下注射EPO,剂量同前。

图1 治疗期间患者体温变化图

图2 治疗期间患者血红蛋白、降钙素原、C反应蛋白、白细胞计数变化图

图3 患者入院至EPO、罗沙司他治疗期间血红蛋白水平变化图

调整方案治疗3周后(2022年8月29日),患者颌面疼痛、肿胀逐渐缓解,体温正常(如图1所示2022年8月22日开始体温均正常),考虑感染好转,将抗生素减量为美罗培南0.5 g/次、12h/次,去甲万古霉素0.4 g/次、1次/d,奥硝唑氯化钠注射液0.5 g/次,1次/d,并每周血液透析治疗12 h[4 h/次,3次/周(周一、周三、周五)]。抗生素减量治疗5周余(2022年10月7日),患者体温正常,复查上下颌CT平扫提示脓肿基本吸收,白细胞计数、中性粒细胞百分比、降钙素原、C反应蛋白逐渐下降至正常水平,遂于2022年10月7日停用所有抗生素。

患者感染严重期(2022年8月6日至2022年8月25日)由于增加EPO剂量,血红蛋白水平进行性下降,故输注去白悬浮红细胞治疗3次(400 mL/次,分别为2022年8月8日、2022年8月18日、2022年8月25日)。于2022年8月27日复查血常规提示血红蛋白水平 77 g/L(见图2),复查粪便潜血阴性,骨髓细胞学检查提示慢性病贫血。遂于2022年8月27日停用EPO,改为口服罗沙司他[珐博进(中国)医药技术开发有限公司,批号:H20180024;规格:50 mg/粒、3粒/盒;用法:120 mg/次,每周3次(周一、周三、周五血液透析后给药)],用药后血红蛋白水平降低至66 g/L。此后血红蛋白水平逐渐升高,于治疗6周后(2022年10月8日)升至91 g/L,故将罗沙司他减量为100 mg/次、每周3次(周一、周三、周五血液透析后给药)。于罗沙司他治疗8周后(2022年10月21日)复查血红蛋白水平为101 g/L,提示贫血逐渐纠正(见图3)。由于血清铁蛋白由入院时(2022年7月25日)的1 113 pmol/L升至感染治疗期间(2022年8月8日)的3 630 pmol/L,故患者住院治疗期间未予补铁治疗;但罗沙司他治疗8周后(2022年10月21日)患者血清铁蛋白下降至926.3 ug/L。

2 讨 论

多囊肾是一种累及肾脏的遗传性疾病,分为常染色体显性遗传性多囊肾病和常染色体隐性遗传性多囊肾病,前者更为常见。约1/4的常染色体显性遗传性多囊肾病患者无家族史,未能早期筛选或及时干预,一旦囊肿的大小和数量呈指数级增长,易引起尿液浓度低、感染、囊内出血、血尿、肾结石、全身性高血压等并发症,最终导致慢性肾功能衰竭[3-4]。慢性肾功能衰竭患者一般伴有轻度或中度贫血,主要原因为绝对或相对缺乏EPO,以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命。有研究显示,炎症对CKD贫血的发生和发展具有关键的促进作用,当肾脏疾病合并炎症反应时可加速肾性贫血的进展[5]。大部分CKD患者处于炎症状态,随着肾功能的下降,肾性贫血患病率不断增加,超过一半的CKD 3期或分期更高的患者,其C反应蛋白水平升高,在终末期肾病患者中贫血的患病率更高[6]。炎症反应是CKD患者肾性贫血加重的又一常见原因,常与各种急慢性感染疾病、败血症、恶性肿瘤、自身免疫性疾病相关[7],其病理生理学机制尚未完全阐明。晚期CKD患者由于体内糖基化终末产物、脂质氧化物等激发炎症反应,使免疫力下降,导致反复慢性感染,局部释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、γ干扰素和β干扰素等炎症因子,这些炎症因子通过减少EPO生成及减弱其活性,升高铁调素,引起红细胞前体发育不良等,抑制红细胞生成,从而加重贫血[7-8]。本例患者既往有多囊肾病史,5年诊治期间缓慢进展至CKD 5期,合并贫血,接受规律EPO治疗后血红蛋白水平有所上升,但并发左侧颌面多间隙脓肿感染后血红蛋白水平进行性下降。

经查阅PubMed、中国知网及万方数据知识服务平台后发现,临床上终末期多囊肾病患者合并颌面间隙感染的病例报告并不多见。CKD 5期患者常因肌酐、尿素进行性升高而出现反酸、恶心、食欲不振等消化道症状,常合并低蛋白血症,全身免疫力较差。口腔、颌面部的常驻细菌在机体抵抗力下降时可致病,其中牙源性因素占56.1%[9],感染易沿潜在筋膜间隙扩散,进而导致颌面多间隙感染。有学者对CKD可能影响牙周炎的机制进行了研究,认为CKD患者由于肾小球滤过率下降,血磷浓度升高,导致甲状旁腺激素升高,破骨细胞被激活,使骨组织被纤维组织替代,引起骨组织结构紊乱和骨代谢降低,导致牙齿松动、牙槽骨病理性吸收、牙周组织破坏,常驻细菌入侵进而出现牙周炎[10]。此外,晚期CKD患者唾液流速和缓冲能力下降,唾液尿素浓度增加,唾液pH值升高,产酸和耐酸性龋病相关菌种患病率增加,从而加重牙周菌群生态失调,以及其体内细胞炎症因子(白细胞介素6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α)水平升高也会引起慢性牙周疾病,导致颌面感染。颌面感染一旦确诊,应尽早给予有效抗生素治疗,根据药敏试验及时调整抗生素,若形成脓肿应及时切开引流[11]。本例患者既往否认牙周疾病史,本次发病前有牙痛症状但未予重视,颌面肿胀伴发热3 d至我院急诊科就诊,由于病情较重收住我院颌面外科继续治疗,颌面外科专家明确诊断为颌下多间隙感染,紧急行脓肿切开引流手术治疗。术后经验性使用抗生素但抗感染效果欠佳,未能控制颌面感染而导致肾功能衰竭进展,其间血红蛋白水平进行性下降。转入我院肾内科后给予血液透析、皮下注射EPO纠正贫血、头孢曲松钠联合奥硝唑抗感染等治疗,但治疗2周后患者仍有发热,上下颌CT平扫提示颌面间隙感染进展,感染指标及血清铁蛋白水平持续高水平,伴重度贫血,给予间断输注去白悬浮红细胞纠正贫血治疗,累计输注1 200 mL。由于本例患者感染严重、治疗效果欠佳、治疗难度大,组织多学科会诊后专家认为治疗原则仍为积极控制原发感染灶,减轻和控制患者的炎症状态,这也可能是临床治疗肾性贫血的新突破点。

有研究表明,终末期肾病患者炎症状态下会影响EPO治疗的反应性[12]。炎症因子水平升高与EPO反应性降低之间存在相关性,炎症因子水平越高,EPO使用剂量越大[13]。在本病例中,根据药剂科会诊意见及药敏结果将头孢曲松钠更换为高阶梯抗生素美罗培南及去甲万古霉素以加强抗感染治疗,改行床旁连续性血液净化清除体内毒素及炎症介质,增加EPO剂量[5 000 U/次,3次/周(周二、周四、周六)]继续纠正贫血治疗;由于血清铁蛋白水平较高,未予补充铁剂。治疗5周后,患者体温下降至正常,颌面部病灶范围明显缩小,感染指标下降至较低水平,但贫血未能得到纠正,仍需间断输注去白悬浮红细胞,故该病例通过补充EPO的传统治疗方案并不能完全纠正颌面感染状态下的CKD贫血。研究显示,过高剂量的EPO通过刺激内皮血小板衍生生长因子BB加速平滑肌细胞的增殖,在动脉粥样硬化的形成中发挥重要作用,且过高剂量的EPO可增加中风、血栓形成和心梗等心脑血管事件的发生风险[14]。另外,炎症促使铁调素升高会抑制口服铁剂的吸收,静脉铁剂的使用又易引发铁过载,进一步加重CKD相关氧化应激及炎症反应[15]。该患者合并有心脏舒张功能减弱,血清铁蛋白浓度较高,增加EPO的剂量不能有效提升血红蛋白水平,提示在炎症状态下,EPO提升血红蛋白效果不理想,且长期使用高剂量的EPO会诱发心脑血管风险事件。鉴于此,临床上急需一种新型、安全、高效的炎症状态下CKD贫血治疗策略。

低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是由α亚基和β亚基组成的二聚复合体转录因子,是机体适应氧稳态失衡的核心调节因子。HIF氧感应信号的主要调节因子是脯氨酰羟化酶,针对脯氨酰羟化酶研发的HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF prolyl-hydroxylase inhibitor,HIF-PHI)通过抑制脯氨酰羟化酶活性,稳定HIF的表达,后者直接与肾脏和肝脏的EPO基因HIF结合位点特异性结合,促进EPO表达[16]。HIF-PHI还可以促进EPO受体表达,上调十二指肠细胞色素B和二价金属离子转运体以增加肠道对铁的吸收,下调铁调素水平以促进肝细胞和巨噬细胞释放铁,增加机体可利用铁,改善铁代谢紊乱,促进机体红细胞的生成[17]。罗沙司他是HIF-PHI类药物,作为机制全新的新一代肾性贫血治疗药物,我国率先在国际上完成全球首个HIF-PHI类药物罗沙司他治疗肾性贫血Ⅲ期临床试验,并于2018年获批上市[18-19]。上市以来,国内不少研究报告罗沙司他治疗肾性贫血的有效性,尤其对于合并炎症性贫血和对EPO刺激剂低反应性的患者,罗沙司他能够降低其铁调素水平,纠正铁代谢紊乱,显著提高此类贫血患者的血红蛋白水平[19]。

罗沙司他是一种口服生物利用度高的HIF-PHI,通过模拟机体缺氧环境,短暂并呈剂量依赖性地诱导HIF稳定表达,诱导红细胞生成,从而改善贫血[19]。罗沙司他半衰期约为12 h,每周给药两次或三次,使HIF转录活性在给药间隙恢复到基线,从而以可滴定的方式诱导EPO表达[20]。国内Ⅲ期临床试验显示,罗沙司他的红细胞生成反应可能与炎症无关,原因是校正和维持剂量要求与基线C反应蛋白水平无关[21]。因此,罗沙司他通过在CKD贫血患者的生理范围内或接近生理范围内短暂升高内源性EPO水平以促进红细胞生成,不仅可以避免高EPO刺激剂引起的潜在不良反应,而且受患者炎症状态影响较小,使罗沙司他成为治疗CKD贫血的合适选择。本例患者在治疗初期给予EPO[5 000 U/次,2次/周(周二、周五)]1周后,血红蛋白水平无回升,之后增加剂量至5 000 U/次、3次/周(周二、周四、周六),治疗3周余后仍未能纠正贫血,其间仍需间断输注去白悬浮红细胞,且感染指标持续高水平,升级抗感染治疗近3周后,基本控制原发感染病灶,感染指标有所下降,但血红蛋白水平仍持续较低,在排除了消化道、泌尿系统出血的可能后,进一步行骨髓细胞学检查提示骨髓增生活跃。考虑该患者贫血难以纠正的原因可能是在长期慢性感染状态下,大剂量的EPO不能很好地起到提升血红蛋白的效果,故改为口服罗沙司他治疗。使用罗沙司他后监测血红蛋白水平最低为66 g/L,此后逐渐升至101 g/L。此外,血清铁蛋白在感染期间最高达3 630 pmol/L,未予补铁,但在罗沙司他治疗8周后血清铁蛋白水平下降至926.3 ug/L,血清转铁蛋白和总铁结合力提升,患者精神状态明显好转,疗效显著。上述表现说明罗沙司他对由于慢性炎症等原因导致的铁吸收和动员障碍、EPO抵抗的CKD贫血患者有确切疗效。

罗沙司他有效性、耐受性良好,由于HIF直接调节数百个基因,因此罗沙司他除了促进红细胞生成,还在多种细胞功能和生物过程中发挥重要作用,包括能量代谢、血管生成、线粒体代谢、细胞生长和分化、炎症、细胞运动、基质产生等[22-23]。《罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识》[19]推荐在罗沙司他初始治疗时评估肿瘤风险,治疗期间定期评估高血压、高钾血症、心血管事件、视网膜病变、肿瘤、血栓相关事件、惊厥发作和严重感染等风险。初始治疗时血红蛋白水平监测频率为每1～2周监测1次,注意观察血红蛋白升高的速度和幅度,直至趋于稳定,以后每个月监测1次血红蛋白水平及铁代谢指标[19]。罗沙司他作为新一代机制全新的口服肾性贫血治疗药物,目前已纳入国家医保乙类报销目录,费用较前明显下降,且口服给药方式简便,患者依从性更高。但关于罗沙司他治疗肾性贫血的相关临床研究随访时间总体偏短,样本量较小,目前该药的长期治疗安全性和有效性仍是国内外研究的热点[24]。因此,临床医师今后还需不断积累治疗经验,对罗沙司他的疗效特点、剂量效应关系、长期应用潜在的不良反应等继续观察和总结。