褪黑素在脓毒症治疗中的作用机制及应用研究进展▲

罗 峰 谢 胜 王金鑫 黄茂光 罗贞艺 张丽敏 黎丽群 谭金晶 刘园园

(1 广西中医药大学研究生院,广西南宁市 530001; 2 广西中医药大学第一附属医院脾胃病科,广西南宁市 530023)

【提要】 脓毒症是一种由感染引起的全身性炎症反应综合征,严重时可导致感染性休克或死亡。目前脓毒症的发病机制尚未完全阐明,该病的治疗主要以对症支持为主,缺乏特异性治疗手段。诸多研究表明,褪黑素可以通过多种途径影响脓毒症的发展过程。因此,本文对褪黑素治疗脓毒症的作用机制及应用研究进展进行综述,旨在为脓毒症的临床治疗提供新的思路。

脓毒症是一种由感染引起的全身性炎症反应综合征,可导致器官灌注不足、组织缺氧、代谢紊乱和多器官功能衰竭,具有较高的发病率和病死率[1-2]。脓毒症发病机制复杂,与炎症反应失衡、凝血功能障碍、内质网应激、免疫功能障碍、线粒体损伤等多种因素有关,但目前尚缺乏有效的针对性治疗方法。因此,探寻新型、高效、安全的治疗方法是当前研究的重点。褪黑素是一种多效性调节分子,广泛分布于人体的各个组织和器官,具有调节生物节律、抗氧化、抗炎、增强免疫、抗肿瘤等多方面的生理作用[3]。近年来,有关褪黑素在脓毒症治疗中的作用机制研究日益增多[4]。本文就褪黑素治疗脓毒症的作用机制及应用研究进行综述,以期为脓毒症的临床治疗提供新的思路。

1 褪黑素与脓毒症的关系

褪黑素是与人体内源防御机制有关的物质之一,其作为人体内天然的抗氧化剂,对维持细胞内外环境的稳定和保护机体组织器官的健康至关重要。研究表明,褪黑素不仅可以通过抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡等方式增强细胞的自我修复能力,还可以调节机体内多种生物节律的节律性,如睡眠-觉醒节律、食欲-代谢节律、免疫-炎症节律等,对维持机体内环境的稳态和整体健康状态具有重要意义[5]。脓毒症是一种感染状态下宿主反应失调引起的可危及生命的临床综合征,其发生率、病死率居高不下[1]。在我国ICU患者中,脓毒症的发病率约为20.6%,死亡率达35.5%,严重脓毒症的病死率更是高达50%以上[4]。多项研究发现,血清褪黑素水平在不同程度的感染和死亡风险中呈现出不同的变化趋势。Perras等[6]检测了302例ICU患者的夜间血清褪黑素水平,发现严重感染患者的夜间血清褪黑素水平与其疾病严重程度呈负相关,即感染越严重,夜间血清褪黑素水平越低。而另一项针对脓毒症患儿的研究发现,脓毒症组的血清褪黑素浓度高于对照组,且脓毒症死亡组的血清褪黑素浓度高于存活组[7]。为了进一步阐明血清褪黑素水平与重症感染患者预后之间的关系,Lorente等[8]开展了一项针对脓毒症患者的前瞻性、观察性、多中心研究,结果表明,在明确诊断后30 d内死亡的严重脓毒症患者的血清褪黑素水平较高,而且血清褪黑素水平与血清丙二醛、白细胞介素(interleukin,IL)-6和乳酸水平及器官功能障碍评分呈正相关。Lorente等[9]进一步研究发现,严重脓毒症诊断后1周内的血清褪黑素水平与脓毒症患者的病情严重程度和死亡率有关。然而,Lorente等[8]与Perras等[6]的研究结果存在差异,可能是由于褪黑素受昼夜节律分泌的影响,而这两个研究对褪黑素采集的时间不同所致。此外,有研究发现,脓毒症的发生和预后受机体昼夜节律系统的影响[10],时钟基因被破坏会导致生物能量衰减和活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)物质的形成,激活炎性小体,诱导促炎介质的表达,从而增加脓毒症引发多器官衰竭和死亡的风险[11]。而褪黑素能够修复机体受损的昼夜节律系统,恢复时钟基因的正常表达,并且通过调节先天免疫和线粒体功能来减轻脓毒症引起的多器官损伤。可见,血清褪黑素水平可能是一个反映脓毒症患者预后风险的潜在生物标志物,这为脓毒症的临床诊疗提供新的思路。

2 褪黑素治疗脓毒症的作用机制

2.1 抗氧化 氧化和抗氧化系统的平衡失调是脓毒症的关键特征,其可反映疾病的严重程度。氧化与抗氧化失衡导致自由基过量产生,对蛋白质、脂质和DNA等生物分子造成损伤,并干扰细胞功能。为了抵抗氧化应激反应,生物体内存在多种抗氧化防御系统,其中褪黑素及其代谢产物是高效的抗氧化剂。褪黑素及其代谢产物在生物体内构成一个保护网络,不仅能够发挥褪黑素直接清除或中和多种ROS/氮物质的作用,还能够通过其代谢产物形成的“自由基清除级联反应”增强抗氧化效果[12]。已有多项研究证实,褪黑素在脓毒症中具有显著的抗氧化作用,能有效预防多器官功能障碍的发生[13-14]。此外,褪黑素还能刺激谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、谷胱甘肽还原酶、葡萄糖-6磷酸脱氢酶及过氧化氢酶等抗氧化酶的表达与合成,增强谷胱甘肽(glutathione,GSH)、维生素C、维生素E等强抗氧化剂的水平,从而降低细胞内的氧化应激水平[12]。Sewerynek等[15]发现,褪黑素可降低脂多糖诱导的脓毒症大鼠模型脑和肝脏内的GSH水平,并增加总GSH浓度和GSH-Px活性。

2.2 抗炎 脓毒症初期的特征是过度的促炎反应,进而引起全身性的炎症反应,最终导致器官功能障碍和死亡。褪黑素是一种能够调节免疫系统的激素,其抗炎作用涉及多种机制,包括抗氧化、下调诱导型一氧化氮合成酶和环氧化酶-2、阻止NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎症小体活化、抑制核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)激活、抑制高迁移率族蛋白B1和Toll样受体4激活、上调核因子红细胞相关因子2等[16]。其中,NF-κB/NLRP3炎症小体通路参与多种炎症状态,会引发过度的炎症反应和线粒体损伤,已成为褪黑素发挥抗炎作用的新靶点[17]。研究发现,褪黑素可以有效抑制脓毒症小鼠模型心脏中的“时钟基因/NF-κB/NLRP3”构成的先天免疫通路,将先天免疫中不受控制的、过度的炎症反应转变为中度炎症状态[18]。近年来,越来越多的动物实验证实褪黑素能抑制各种炎症模型中的炎症反应。例如,褪黑素可以降低脂多糖诱导的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)大鼠模型肺部炎症水平,这与其减少NK-κB亚基p65亲和肽和肿瘤坏死因子α的表达,以及增加IL-10的表达有关[19];褪黑素也可以剂量依赖性地降低脂多糖诱导的脓毒症小鼠模型血清中肿瘤坏死因子α和IL- 6的水平[20];此外,在败血症条件下褪黑素还能抑制人内皮细胞中的NF-κB激活,并调节IL-6和IL-8等促炎因子的表达[21]。血管内皮生长因子作为炎症反应的重要介质,是脓毒症患者不良预后的危险因素,其水平可能与脓毒症的发病率和病死率相关联。研究表明,褪黑素能抑制脓毒症大鼠模型血清血管内皮生长因子水平,从而起到抗炎作用[22]。以上研究表明,褪黑素具有多重免疫通路的抗炎特性。

2.3 保护线粒体 线粒体功能障碍是引起脓毒症生理病理变化的关键环节[23]。线粒体作为真核生物中重要的细胞器,几乎涉及细胞的所有活动,如自噬、凋亡、葡萄糖代谢及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)产生等,影响细胞的存活和死亡。但是线粒体在进行能量代谢的同时,会产生大量ROS,可对线粒体本身和周围细胞造成氧化应激损伤。为抵御这种损伤,线粒体产生大量的褪黑素来清除ROS。研究表明,褪黑素在线粒体中高度富集,其浓度远高于血清,可发挥强大的抗氧化作用来保护线粒体,而且褪黑素还能有效增加ATP的生成,提高电子传递链的效率,阻止线粒体外膜破裂而发生细胞凋亡[24]。

肾脏、心脏及大脑是线粒体密度较大的器官,最容易引起脓毒症诱发的线粒体功能障碍。研究发现,脓毒症患者的心肌细胞可观察到线粒体丢失、塌陷和空泡,肾细胞出现透明化和肾小管空泡[25]。这些异常现象源于多种因素对线粒体的损害,包括ROS和一氧化氮的直接作用、丙酮酸脱羧酶活性降低、电子传递链受阻、硫胺素缺乏及微循环分流等,影响线粒体功能,导致生物能代谢紊乱[26]。多项动物实验表明,褪黑素能恢复脓毒症小鼠模型的线粒体ATP含量,降低内毒素对复合物Ⅰ和Ⅳ的抑制作用,维持正常的线粒体膜电位[27-28]。在脂多糖诱导的脓毒症小鼠模型中,褪黑素可以通过提高ATP含量、增强复合物 Ⅳ 的活性和恢复呼吸控制指数来预防或减轻线粒体功能障碍[29]。García等[30]研究表明,褪黑素能够逆转脂多糖诱导的诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)激活和线粒体损伤,并提高呼吸链复合物的表达水平,从而对脓毒症大鼠模型的肝脏起保护作用。Zhang等[20]发现,褪黑素可恢复线粒体膜电位,降低内质网应激水平并抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12的促凋亡活化,从而逆转脓毒症心肌细胞内的线粒体损伤。此外,褪黑素还参与调节线粒体内的沉默信息调节因子3(silent information regulator 3, SIRT3)途径,保护线粒体免受氧化应激的损伤,维持线粒体稳态[31]。

以上研究表明,褪黑素对线粒体具有保护作用,可通过多种途径维持线粒体的正常功能和结构,阻止脓毒症的发生与发展。

3 褪黑素在脓毒症所致多器官损伤动物模型及体外细胞中的应用

3.1 肺损伤 ALI是脓毒症常见的严重并发症,表现为呼吸衰竭、低氧血症和肺水肿,是导致患者死亡的主要原因之一,其发生机制与肺泡上皮细胞和内皮细胞损伤、肺通透性增加、肺间质水肿、肺泡腔内炎症细胞浸润和透明薄膜形成等多种因素相关。研究表明,褪黑素可以通过 SIRT3 依赖性方式对超氧化物歧化酶 2的去乙酰化来保持肺上皮细胞的线粒体功能与结构,从而减轻脓毒症引起的损伤、炎症、氧化应激和细胞凋亡[31];褪黑素还可以通过降低基质金属蛋白酶水平、刺激抗氧化酶释放、调节细胞因子水平及改善内毒素血症期间的能量平衡来发挥保护和治疗肺损伤的作用[32]。此外,有研究发现,褪黑素可以降低盲肠结扎穿孔术大鼠模型血清中血管内皮生长因子水平,减少毛细血管渗漏和组织损伤[22];在脓毒症合并ALI小鼠模型中,给予褪黑素可以通过SIRT1/血清糖皮质激素调节激酶1/Nedd 4-2信号通路增加上皮钠通道的表达,促进肺泡液重吸收,进而缓解肺泡壁增厚、炎症细胞浸润和出血等ALI的特征性改变[33];而将褪黑素与凋亡性脂肪来源的间充质干细胞联合应用可以抑制NF-κB、转化生长因子β及基质金属蛋白酶9的表达,并增强血红素加氧酶1、醌氧化还原酶-1脱氢酶1和骨形态发生蛋白2活性,从而发挥抗炎和抗氧化作用来减少肺实质损伤[34]。

3.2 心血管损伤 心血管疾病是脓毒症患者常见的并发症,其中脓毒性心肌病最为常见,表现为短暂或可逆的心功能障碍。脓毒症可引起全身性炎症反应失衡,引发心肌细胞内的线粒体损伤、内质网应激和肌动蛋白-肌球蛋白偶联受损等,使心肌细胞功能障碍,导致心输出量降低和血液动力学不稳定[35]。心肌细胞的线粒体稳态被破坏可引发病理信号通路、心肌细胞收缩功能障碍,甚至心肌细胞死亡,是脓毒症心肌损伤的核心病理生理机制之一[35]。研究表明,给予脓毒症心肌损伤小鼠模型褪黑素干预,可以降低其心脏组织中还原型辅酶Ⅱ氧化酶2、ROS的水平,并通过改善心肌细胞线粒体功能、促进还原型辅酶Ⅱ-细胞色素C还原酶的表达及下调还原型辅酶Ⅰ氧化酶水平来提高超氧化物歧化酶、GSH、谷胱甘肽巯基转移酶的水平,进一步增强心肌细胞的抗氧化能力[36]。另一项研究检测脓毒症小鼠模型受损的线粒体功能,发现褪黑素可保护线粒体免受氧化/亚硝化损伤,以避免氧化磷酸化和电子传递水平的能力缺陷,从而使线粒体正常工作[37]。Ortiz等[38]的研究表明,褪黑素可通过抑制iNOS和保持神经源性NOS水平来避免线粒体中脂质和蛋白质的氧化应激,并恢复线粒体功能。此外,丝裂原活化蛋白激酶-细胞外信号相关激酶通路[20]、巨噬细胞刺激1-c-Jun氨基末端激酶通路[39]、受体相互作用蛋白激酶3[40]及细胞色素C氧化酶[41]也参与了褪黑素对心肌细胞线粒体功能的保护作用,从而维持线粒体的稳态,改善心功能不全。

体外细胞实验结果显示,褪黑素可作为抗炎剂来抑制脂多糖诱导的心肌损伤[42-43],但其相关通路机制尚未阐明。目前已有研究揭示了褪黑素可通过不同的信号通路调节心肌细胞炎症的过程:Zhen等[44]发现褪黑素通过抑制JAK2/STAT3信号通路来减轻心肌细胞的炎症反应;Rahim等[45]的研究表明,褪黑素能够激活Nrf2信号传导,进而抑制NLRP3的形成和细胞凋亡,从而保护脓毒症患者的心肌细胞;Di等[46]报告褪黑素通过AMP活化蛋白激酶激活介导的自噬通量来保护心肌细胞免受脂多糖诱导的线粒体损伤、炎症和凋亡,并改善心功能障碍;An等[47]发现褪黑素通过PI3K/AKT通路来增强抗氧化活性,抑制炎症反应和细胞凋亡,对脓毒症引起的心肌功能障碍具有显著的保护作用。SIRT是一类在脓毒症发生与发展过程中调控细胞免疫和代谢的重要分子,能感知能量变化并参与细胞内信号传导,涉及衰老、炎症、凋亡和自噬等多个生理过程。有研究表明,SIRT1在脓毒症小鼠模型心肌细胞中的表达水平随着炎症的进展而逐渐升高,随着病情缓解逐渐恢复至正常范围[48];而Pi等[49]和Zhang等[50]均证实了褪黑素可以通过激活 SIRT1抑制心肌细胞的凋亡和促进自噬,最终改善脓毒症引起的心功能损伤。此外,褪黑素还参与调节脓毒症血管功能障碍,保护微循环免受脓毒症损伤。研究表明,腹腔注射10 mg/kg褪黑素可抑制NLRP3/IL-1β信号通路,阻断内皮型一氧化氮合酶蛋白水解,从而缓解脓毒症导致的血管内皮功能障碍[51]。而Lansink等[52]发现,尽管褪黑素不能改善脓毒症大鼠模型的凝血功能,但可显著抑制其血小板消耗和溶血反应。

综上所述,褪黑素能够通过多种途径保护脓毒症患者的心血管损伤,主要包括维持线粒体功能、改善微循环、抗炎、抗氧化、促进自噬抗凋亡和缓解内质网应激等。

3.3 肝脏损伤 肝脏在脓毒症的发生与发展中扮演着重要角色。由于机体内大部分凝血及炎症反应过程均在肝脏内进行,因此脓毒症期间肝脏清除细菌、免疫调节及组织修复对机体具有至关重要的作用。然而,当机体内的凝血及炎症反应等过程发生异常时,肝脏可能会继发急性损伤,导致肝功能衰竭。肝功能衰竭不仅会加重机体全身多脏器损伤,而且可能会导致脓毒症患者死亡。研究表明,在脂多糖诱发的肝损伤大鼠模型中,给予褪黑素干预可以有效减轻其血清和组织中肝损伤标志物水平,并增强组织中酶促和非酶促抗氧化系统的活性,从而清除ROS,防止炎症反应和细胞凋亡的进展,提示褪黑素具有显著的肝细胞保护潜力[53]。研究发现,腹腔注射褪黑素可提高盲肠结扎穿孔诱发脓毒症大鼠模型肝脏中SIRT1表达和AKT磷酸化水平,下调血浆中IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α水平,并促进STAT3蛋白磷酸化,从而抑制关键肝糖异生酶的表达,恢复正常的葡萄糖代谢[54]。褪黑素还能通过下调血管细胞黏附分子水平来抑制丝裂原活化蛋白激酶磷酸化,并通过抑制ROS生成来调节未折叠蛋白反应,从而预防肝脏细胞凋亡[55]。此外,Doerrier等[56]发现脓毒症小鼠模型的线粒体功能障碍主要与复合物Ⅰ的损伤有关,而使用褪黑素可以预防或逆转线粒体损伤,恢复复合物Ⅰ活性和ATP产生。

3.4 肾脏损伤 急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是脓毒症的严重并发症之一,其病死率极高,目前尚缺乏有效的治疗手段。炎症因子激活和氧化应激损伤是导致脓毒症患者发生AKI的主要机制。这些机制可引起一氧化氮合酶、NF-κB和细胞因子等表达异常,进而导致肾血管收缩、肾血流量减少、肾小管上皮细胞或急性肾小管坏死等,最终引起AKI。Chen等[57]的研究结果显示,褪黑素能够促进脓毒症小鼠模型肾脏中氧化因子Nox4的表达,进而下调ROS水平,有助于减轻肾纤维化和炎症反应。Yilmaz等[58]的研究表明,褪黑素能减轻AKI大鼠模型肾脏和肝脏组织中的氧化应激反应,抑制Toll样受体4/NF-κB信号通路和肿瘤坏死因子α的活性,缓解肾小球损伤、真核细胞器空泡化和炎症反应。Qiu等[59]发现,在脓毒症诱发的AKI小鼠模型中,铁死亡介导了肾小管上皮细胞的凋亡,而褪黑素通过上调Nrf2/HO-1通路抑制铁死亡,从而发挥保护肾脏功能的作用。Dai等[60]的研究表明,褪黑素通过调节Pten诱导激酶 1/Parkin1信号通路抑制NLRP3炎症小体激活,从而抑制细胞凋亡的发展,保护肾脏免受脓毒症损伤。此外,褪黑素与脂肪间充质干细胞联用可下调促炎因子表达,并降低ROS水平,抑制细胞凋亡和纤维化,从而有效预防脓毒症诱发的AKI[61]。

3.6 脑损伤 全身性感染引发的脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)是一种常见的神经精神障碍综合征,其以意识改变、行为异常为主要特征,与患者较差的预后和长期认知功能障碍有关[68]。SAE的发病涉及炎症因子失衡、血脑屏障破坏、脑血流灌注不足、神经递质异常和线粒体功能受损等机制。Ji等[69]研究结果显示,在SAE小鼠模型中早期使用褪黑素,可通过降低炎症因子IL-1β水平、缓解海马区域的氧化应激和增加神经营养因子含量等方式,保护神经元功能,降低死亡率。Jiang等[70]发现,褪黑素能通过MT1/JAK2/STAT3途径调节星形胶质细胞从A1型向A2型的转变,从而有效缓解脓毒症幼鼠模型的脑白质损伤。此外,褪黑素能够改善血脑屏障的完整性和通透性,从而减轻脑水肿和脑白质损伤。例如,褪黑素可以减轻脂多糖对AMP活化蛋白激酶信号通路和紧密连接蛋白的影响,恢复血脑屏障的完整性[71];也可以通过激活SIRT1来减轻脓毒症小鼠模型的脑水肿和神经元凋亡,保护血脑屏障的完整性[72]。

3.7 骨骼肌损伤 脓毒症患者早期会发生高分解代谢,引发机体代谢紊乱和骨骼肌功能结构损伤,出现呼吸肌和运动肌萎缩,进而导致患者体重急剧下降、呼吸机依赖时间延长、运动康复困难等不良后果[73]。目前对于感染性肌肉萎缩尚缺乏有效的针对性治疗,但早期康复干预可能有利于改善患者的预后。Kurcer等[74]的研究表明,褪黑素能够有效改善脂多糖诱导的膈肌功能障碍。Escames等[75]发现,褪黑素通过抑制一氧化氮合酶活性,保护线粒体功能,减少氧化应激和细胞凋亡,从而防止骨骼肌损伤。而在脓毒症大鼠模型中,褪黑素可提高其ATP和GSH水平,进而预防肌肉损伤[76]。此外,褪黑素还可通过调节下丘脑神经肽的表达来显著抑制3-甲基组氨酸、酪氨酸释放和肌萎缩基因的表达,从而抑制骨骼肌的分解,减轻脓毒症大鼠模型骨骼肌消耗[77]。

4 褪黑素在脓毒症患者中的临床应用

相关研究表明,褪黑素水平与脓毒症患者的死亡率密切相关[6-8]。Sutton等[78]对脓毒症住院患者进行回顾性队列研究,发现接受褪黑素治疗的患者30 d内院内死亡率和总死亡率均显著低于未接受褪黑素治疗的患者,这说明褪黑素可能具有降低脓毒症患者死亡风险的作用。目前,已有多项临床随机对照实验证实了褪黑素对脓毒症患者有益,可有效缓解器官功能障碍,减少呼吸机和血管活性药物的使用,并提高生存率[79-81]。Hasan等[82]发现,褪黑素治疗能减少重症COVID-19患者的血栓形成,预防脓毒症休克,降低死亡率。Mansilla-Roselló等[83]开展的一项单中心、双盲、随机临床试验招募了29例术后感染性全身炎症反应综合征并伴有器官功能障碍、低灌注或低血压的重症感染患者,其中14例患者接受安慰剂治疗,另15例患者接受褪黑素(静脉注射60 mg/d)治疗,持续5 d,结果显示与安慰剂组相比,褪黑素组在治疗期间的氧化还原状态、降钙素原水平显著降低,中性粒细胞/淋巴细胞比值显著减少,并且褪黑素组的住院时间更短,死亡率更低,无明显不良反应,表明褪黑素具有抗氧化和抗炎作用,能有效改善脓毒症患者的预后。由于褪黑素的分泌受昼夜节律调节的影响,故早期脓毒症患者的褪黑素分泌会发生异常变化[84]。Alamili等[13,85]探讨了褪黑素对脓毒症患者炎症和氧化损伤的影响,发现褪黑素能显著降低白天脓毒症患者的IL-1β和几丁质酶3样蛋白1等促炎因子水平,但对夜间脓毒症诱导的炎症和氧化损伤无显著影响,表明褪黑素的功效受昼夜节律的调节,在不同时间点对人体的生理功能具有不同的影响。此外,研究发现,褪黑素不仅能缓解脓毒症患者的多器官功能障碍,还能改善患者的睡眠质量[86-87]。

在脓毒症患者中,肝脏功能障碍会导致细胞色素P450酶系表达及功能异常,从而延缓褪黑素的代谢[88],但目前关于器官损伤程度对褪黑素药代动力学的影响仍处于探索阶段。Galley等[89]招募20名健康男性志愿者进行一项探索性的Ⅰ期临床试验,探讨口服不同剂量褪黑素的安全性及其对药代动力学和生物效应的影响,结果发现志愿者口服褪黑素后无明显不良反应,仅有轻微的嗜睡感,其血清中褪黑素浓度迅速升高并在短时间内消除,而尿液中的6-羟基褪黑素浓度则相对稳定且持续时间较长;体外研究表明,褪黑素和6-羟基褪黑素可增强线粒体功能,减少氧化应激和炎症反应。Galley等[90]发现,高剂量褪黑素可出现饱和效应,50 mg剂量组与20 mg剂量组在脓毒症患者的治疗效果上无显著差异,并且患者均能安全耐受。尽管上述两项研究为褪黑素治疗脓毒症的有效性和安全性提供了初步数据,但由于样本量小、缺乏高质量证据支持,故长期或高剂量使用褪黑素的安全性仍需进一步开展临床研究验证。

5 小 结

褪黑素作为一种天然的多效性保护分子,在脓毒症治疗中具有广阔的应用前景,其能通过抗氧化、抗炎、保护线粒体功能、抗凋亡、免疫调节等途径保护脓毒症患者的多器官功能,从而逆转脓毒症的发生与发展。但目前关于褪黑素治疗脓毒症的临床应用仍存在较多问题,如对于长期或高剂量使用褪黑素防治疾病的安全性的认识仍然有限、褪黑素与其他药物或治疗手段存在的相互作用或影响仍未明确、褪黑素在机体内通过受体介导和非受体介导的双重作用仍未充分阐明等。因此,未来有必要开展更大规模、更长期、设计更为严谨的随机对照试验,以明确褪黑素在脓毒症治疗中的作用机制、最佳给药途径、最佳给药剂量、最佳给药时间和预后影响等问题,为临床防治脓毒症提供参考。