孕中期子宫血流参数联合血清CA125、STAT4水平对子痫前期患者妊娠结局的评估价值

左婧楠 邵敏静 卜雄伟 邸海燕 孙 晨 董 宁

(1 保定市第二中心医院功能科,河北省保定市 072750; 2 涿州市医院影像科,河北省涿州市 072761)

子痫前期是妊娠期常见的并发症之一,近年来其发病率不断上升,成为孕产妇和围产儿死亡的重要原因之一[1-2]。研究表明,早期识别子痫前期患者,并及时采取合理的干预措施,可以降低围产期不良事件的发生风险[3]。目前临床上尚缺乏诊断子痫前期及评估其预后的特异性指标,亟须寻找更为理想的方式对子痫前期患者的病情及预后进行准确判断[4]。超声是目前临床上常用的检查手段之一,具有安全无创、分辨率高、可重复性强等优点,其所检测的子宫动脉血流参数可评估子宫胎盘血流动力学情况。研究表明,子宫动脉阻力指数(resistance index,RI)等子宫动脉血流参数与子痫前期的发生和发展关系密切[5]。糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)是一种糖蛋白性肿瘤相关抗原,与炎症、肿瘤等疾病的发生密切相关,而CA125在子痫前期患者中表达上调,且与子痫前期的进展有关[6]。信号传导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)4是一种特异性转录因子,可诱导相应的细胞因子生长,促进Th分化,导致Th1/Th2比例失衡,是多种免疫相关性疾病发病的主要机制,其水平变化与子痫前期的发生和发展有关[7]。超声和血清学指标可充分发挥各自的优势,弥补自身的不足,二者联合在子痫前期的诊断中可能会具有更高的效能。然而,目前尚未见孕中期子宫血流参数及血清CA125、STAT4水平与子痫前期患者预后之间关系的相关报告。鉴于此,本研究探讨子痫前期患者孕中期子宫动脉RI、子宫动脉搏动指数(pulsation index,PI)、血清CA125水平、血清STAT4水平对子痫前期患者妊娠结局的评估价值,以期为该病的临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年3月至2022年12月保定市第二中心医院收治的127例子痫前期患者作为研究对象。纳入标准:(1)符合《妇产科学》[8]中关于子痫前期的诊断标准;(2)孕周20～25周;(3)单胎妊娠;(4)患者对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准:(1)孕前有高血压或糖尿病者;(2)合并重要脏器功能障碍者;(3)合并妊娠糖尿病等其他妊娠期疾病者;(4)非自然受孕者;(5)有生殖系统手术史者;(6)合并恶性肿瘤者;(7)近3个月有激素类药物使用史者;(8)合并认知障碍或精神疾病者;(9)合并免疫或血液系统疾病者;(10)合并严重感染者;(11)既往吸烟、酗酒者。患者年龄23～38(29.88±3.12)岁,孕周20～25(22.46±1.10)周。本研究经保定市第二中心医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 一般资料收集 收集可能影响子痫前期患者妊娠结局的临床资料和孕20～25周的生化指标。(1)临床资料主要包括年龄、孕前体质指数、受检时孕周、流产史、生产史、分娩时孕周、分娩方式、子痫前期病情、基础疾病,以及孕20～25周时的收缩压和舒张压;(2)生化指标包括尿蛋白、血肌酐、胱抑素C、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、甲胎蛋白、雌三醇。以上指标正常范围:尿蛋白水平<0.15 g/24 h,血肌酐水平为44～106 μmol/L,胱抑素C水平为0.51～1.09 mg/L,Hcy水平为5～15 μmol/L,CRP水平为0～8 mg/L,甲胎蛋白水平<25 μg/L,雌三醇水平为15.08～20.46 mmol/L。

1.3 超声检查 检查前嘱咐子痫前期患者适度充盈膀胱,取平卧位,将彩色多普勒超声诊断仪(PHILIPS公司,型号:IU ELITE型)的超声探头(频率为3.5 MHz)置于子宫肌下段肌壁外侧缘,检查子宫及子宫附件情况,开启彩色多普勒血流显像,获取连续3～5个心动周期稳定频谱图,测量子宫动脉RI、子宫动脉PI。

1.4 血清CA125、STAT4水平检测 采集子痫前期患者空腹静脉血5 mL,以3 000 r/min离心(离心半径为8 cm)10 min后提取血清,用ELISA测定血清CA125(试剂盒购自上海将来实业股份有限公司,批号:JL15202)、STAT4水平(试剂盒购自北京益微生物科技有限公司,批号:HZ-STAT4-Ra)。

1.5 分组 采用门诊、电话及微信等方式对患者进行随访,随访截止时间为产后1个月,本研究随访期间无失访人员。根据妊娠结局将127例子痫前期患者分为结局不良组32例和结局良好组95例。妊娠不良结局包括新生儿窒息、胎儿窘迫、胎盘早剥、产妇产后出血(经阴道分娩、剖宫产时胎儿娩出后24 h内出血量分别超过500 mL、1 000 mL)及围产期胎儿死亡等情况,本研究中发生新生儿窒息16例、胎儿窘迫9例、胎盘早剥1例、产妇产后出血5例、围产期胎儿死亡1例。

1.6 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验;计数资料以[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验;采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析子宫血流参数及血清CA125、STAT4水平单独及联合预测子痫前期妊娠结局的价值;采用Logistic回归模型分析子痫前期患者妊娠结局的影响因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床资料的比较 两组患者的年龄、孕前体质指数、受检时孕周、流产史、生产史、分娩时孕周、合并糖尿病比例、合并高脂血症比例、分娩方式、收缩压、舒张压、尿蛋白水平、血肌酐水平、胱抑素C水平、Hcy水平、CRP水平、雌三醇水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),结局良好组子痫前期重度患者比例、甲胎蛋白水平低于结局良好组(P<0.05),见表1。

表1 两组患者床资料的比较

2.2 两组患者子宫血流参数、血清CA125水平、血清STAT4水平的比较 结局不良组患者的子宫动脉RI、子宫动脉PI、血清CA125水平、血清STAT4水平高于结局良好组(P<0.05),见表2。

表2 两组患者子宫血流参数、血清CA125水平、血清STAT4水平的比较(x±s)

2.3 子痫前期患者妊娠结局的影响因素 以子痫前期患者的妊娠结局为因变量(妊娠结局不良=1,妊娠结局良好=0),以上述单因素分析中差异有统计学意义的变量,即子痫前期病情的严重程度(重度=1,轻度=0)、甲胎蛋白水平(连续变量)、子宫动脉RI(连续变量)、子宫动脉PI(连续变量)、血清CA125水平(连续变量)、血清STAT4水平(连续变量)为自变量,纳入多因素Logistic回归模型进行分析。结果显示,子宫动脉RI、子宫动脉PI、血清CA125水平、血清STAT4水平升高是子痫前期患者妊娠结局不良的危险因素(P<0.05),见表3。

表3 影响子痫前期患者妊娠结局的Logistic回归分析

2.4 子宫血流参数、血清CA125、STAT4水平对子痫前期患者妊娠结局的预测价值 ROC曲线分析结果显示,子宫动脉RI、子宫动脉PI、血清CA125水平、血清STAT4水平单独预测子痫前期患者妊娠结局的曲线下面积分别为0.836、0.812、0.813、0.785,四者联合(并联)预测的曲线下面积为0.978。四者联合预测的曲线下面积高于四者单独预测的曲线下面积(Z=3.716,P<0.001;Z=3.541,P<0.001;Z=3.924,P<0.001;Z=4.330,P<0.001),见图1、表4。

图1 子宫动脉RI、子宫动脉PI、血清CA125水平、血清STAT4水平预测子痫前期患者妊娠结局的ROC曲线图

表4 子宫血流参数、血清CA125水平、血清STAT4水平对子痫前期患者妊娠结局的预测价值

3 讨 论

子痫前期是妊娠期常见的特发性疾病,临床上主要表现为妊娠20周后出现进行性加重的高血压、水肿及蛋白尿等症状,其在妊娠妇女中的发生率为4%～8%,具体发病原因目前尚不清楚,可能与遗传、炎症反应、免疫应答等有关[9-11]。子痫前期病情严重时可导致全身器官功能衰竭,是导致围产期母婴死亡的主要原因之一,严重威胁母婴健康。因此,亟须寻求有效的指标对子痫前期病情严重程度及母婴结局进行评估,以便在早期进行干预,减少不良妊娠结局的发生[12]。基于此,本研究探讨孕中期子宫血流参数联合血清CA125、STAT4水平对子痫前期患者妊娠结局的预测价值。

本研究中,子痫前期患者妊娠不良结局的发生率为25.20%(32/127),与崔微微等[13]的研究结果(24.62%)相近,说明子痫前期患者妊娠不良结局的发生率较高。此外,本研究结果还显示,结局不良组子痫前期重度患者比例、甲胎蛋白水平、子宫动脉RI、子宫动脉PI、血清CA125水平、血清STAT4水平高于结局良好组(P<0.05),多因素Logistic回归分析,结果显示子宫动脉RI、子宫动脉PI、血清CA125水平、血清STAT4水平升高是子痫前期患者妊娠结局不良的危险因素(P<0.05),这提示在临床中应对以上因素进行调控。原因可能是RI、PI作为子宫动脉血流动力学的重要参数,可用于评估子宫动脉的灌注情况,子痫前期患者机体多处于高凝状态,而疾病进展可加重患者凝血功能的异常,进而导致RI、PI等子宫动脉血流参数水平升高[14]。研究发现,血清CA125水平与子痫前期的发生有关,子痫前期患者发生胎盘早剥等不良妊娠结局是由于蜕膜细胞破坏,而孕妇血清中的CA125多源于蜕膜组织,蜕膜细胞破坏可释放更多的CA125进入血液,导致血清CA125水平升高[15]。在正常妊娠过程中,Th1、Th2两类淋巴细胞的水平可动态变化,使Th1/Th2处于相对平衡状态,从而维持机体正常的免疫应答,进而使产妇顺利地完成妊娠[16]。有研究表明,子痫前期的发生可能与Th1/Th2偏移(Th1型细胞因子介导的细胞免疫功能增强、Th2型细胞因子介导的细胞免疫功能减弱)有关,STAT作为Th1分化的特异性转导因子,可通过白细胞介素(interleukin,IL)-12/STAT4/γ干扰素信号转导途径对机体多种免疫反应进行调控,其表达水平异常升高可促进子痫前期疾病进展,进而增加不良妊娠结局的发生风险[17]。

本研究的ROC曲线分析结果显示,子宫动脉RI、子宫动脉PI、血清CA125水平、血清STAT4水平单独及四者联合预测子痫前期患者妊娠结局的曲线下面积分别为0.836、0.812、0.813、0.785、0.978,四者联合预测的曲线下面积大于四者单独预测(P<0.05)。这提示子痫前期患者孕中期子宫动脉RI、子宫动脉PI、血清CA125水平、血清STAT4水平对子痫前期患者妊娠结局的预测效能较好,且四者联合的预测效能最高。彩色多普勒超声清晰度较高,还可显示子宫血流动力学信息,有利于医生对患者的病情进行准确评估,进而预测妊娠结局[18-19]。因此,子宫动脉血流参数作为评估子痫前期病情的手段仍具有重要的临床价值,也是临床上常用的检测方法。血清CA125可用于评估子痫前期患者的病情,血清CA125水平升高提示蜕膜组织被破坏,以及子痫前期病情进展[20]。此外,CA125的功能与脑利钠肽的功能相似,而脑利钠肽参与子痫前期发生和发展的机制已被证实,故推测CA125也参与子痫前期的发生与发展,进而影响妊娠结局[21]。Th主要包含Th1、Th2两个亚群,其中Th1可通过分泌IL-2、γ干扰素等细胞因子促进巨噬细胞的活化,具有引发T淋巴细胞介导的细胞毒性、迟发过敏反应等作用,其表达水平异常升高可导致不良妊娠结局;Th2主要分泌IL-6、IL-4等细胞因子,可介导B淋巴细胞增殖抗体的生成,具有一定的免疫营养作用,有利于维持正常妊娠。研究发现,STAT可作为Th1/Th2分化的信号传导中介因子,广泛参与免疫调节过程,而STAT4是Th1分化的特异性转导因子,是多种免疫调控细胞信号传导途径中的关键组成元件,其水平升高可破坏Th1/Th2平衡,进而影响妊娠结局[22]。

综上所述,孕中期子宫动脉RI、子宫动脉PI、血清CA125水平、血清STAT4水平与子痫前期患者的妊娠结局有关,且四者联合预测子痫前期患者妊娠结局的效能较高。