促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素对大骨龄中枢性性早熟儿童身高的改善效果及其影响因素

朱展雯

中枢性性早熟是儿童常见的内分泌系统疑难病症，是导致成年人身材矮小的主要原因，不仅影响患儿身体健康，同时身材矮小又会引发孤独、自闭等不良心理问题，已成为医护人员和家长共同关注的重要问题[1-2]。目前，促性腺激素释放激素类似物是治疗中枢性性早熟的主要药物，通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴的功能进而延缓骨龄发育，但单纯使用促性腺激素释放激素类似物治疗大骨龄中枢性性早熟是否能改善儿童身高仍存在异议[3-4]。重组人生长激素可刺激软骨细胞在局部产生胰岛素样生长因子1（IGF-1），促进软骨细胞增殖，从而改善骨骼生长。治疗目的是以改善患儿的成年身高为核心，抑制性发育，使性激素分泌回至青春期前的状态，延缓骨骺的增长和过早融合，尽可能达到延长生长年限[5]。本研究就促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素对大骨龄中枢性性早熟儿童身高的改善效果及其影响因素进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2022 年7 月于南方医科大学顺德医院诊断为大骨龄中枢性性早熟儿童60 例作为研究对象，随机分为A 观察组19 例、B 观察组21 例和对照组20 例。A 观察组女18 例，男1 例，年龄11～13 岁，平均（11.60±1.25）岁，平均骨龄（12.30±1.15）岁；B 观察组女15 例，男6 例，年龄11～13 岁，平均（11.58±1.22）岁，平均骨龄（12.24±1.16）岁；对照组女17 例，男3 例，年龄11～13 岁，平均（11.66±1.25）岁，平均骨龄（12.33±1.10）岁。3 组儿童一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）未使用生长激素治疗；2）出现明显第二性征；3）骨龄超过实际年龄≥1 岁；4）患儿监护人知情同意。排除标准：1）对促性腺激素释放激素类似药物或重组人生长激素不耐受；2）存在其他内分泌疾病或生长激素缺乏；3）曾长期使用其他外源性激素。

1.3 治疗方法

对照组未进行任何治疗。A 观察组单纯给予醋酸曲普瑞林（法国益普生生物制药公司，批号：190743-202003）治疗，首次注射剂量为100 μg/kg，第2 次注射剂量为80 μg/kg，并维持此剂量直至治疗结束，每4 周注射1 次，连续治疗2 年。B 观察组给予醋酸曲普瑞林联合注射用重组人生长激素（长春金赛药业有限责任公司，批号：202001009）治疗，首次注射剂量为0.15 μg/（kg·d），并根据生长速率及体重变化，进行剂量调整，直至治疗随访结束。

1.4 观察指标

每3 个月测量儿童身高，每6 个月进行骨龄、性激素指标[血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）]及骨代谢指标[血清Ⅰ型胶原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）、N 端骨钙素（N-MID）]检测，比较3 组患儿治疗后身高净获值差异，采用Person 直线相关性分析及多元逐步Logistic 回归分析法分析身高净获值的影响因素，包括性别、年龄、骨龄、性激素、骨代谢指标、用药初始身高标准差积分（HtSDS）[（实际身高-同龄同性别标准平均身高）÷同年龄同性别身高的标准差]。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以±s 表示，3 组间比较采用单因素方差分析，组间比较采用SNK-q检验，采用Person直线相关性分析及多元逐步Logistic 回归分析法分析身高净获值的影响因素，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 身高净获值

治疗后B 观察组身高净获值明显高于A 观察组和对照组（P＜0.05），A 观察组身高净获值明显高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 3 组儿童治疗后身高净获值比较(cm,±s)

表1 3 组儿童治疗后身高净获值比较(cm,±s)

组别 例数 身高净获值对照组 20 2.12±0.90 A 观察组 19 4.42±1.60 B 观察组 21 8.20±2.44 F 值 59.926 P 值 0.000

2.2 性激素指标

随访期结束后（GnRha 激发试验60 min 数值），A 观察组、B 观察组血清LH、FSH、E2明显低于对照组（P＜0.05），B 观察组血清LH、FSH、E2明显低于A 观察组（P＜0.05）。见表2。

表2 3 组女童治疗前后性激素指标比较(±s)

表2 3 组女童治疗前后性激素指标比较(±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05；与A 观察组比较，aP＜0.05

组别 例数 LH(IU/L) FSH(IU/L) E2(pg/ml)对照组 17初诊时 10.41±2.12 9.45±2.03 20.34±3.32随访期结束后 22.34±3.08 17.02±3.76 30.74±4.23 A 观察组 18治疗前 22.42±3.15 17.32±3.55 30.55±4.40随访期结束后 5.57±1.18a 4.86±1.35a 14.15±2.26a B 观察组 15治疗前 22.46±3.12 17.32±3.55 30.28±4.33随访期结束后 2.12±1.04ab 2.40±1.12ab 9.52±2.48ab

2.3 骨代谢指标

随访期结束后，A 观察组、B 观察组血清β-CTX、N-MID 明显低于对照组（P＜0.05），B 观察组血清β-CTX、N-MID 明显低于A 观察组（P＜0.05）。见表3。

表3 3 组儿童治疗前后骨代谢指标比较(μg/L,±s)

表3 3 组儿童治疗前后骨代谢指标比较(μg/L,±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05；与A 观察组比较，bP＜0.05

组别 例数 β-CTX N-MID对照组 20初诊时 2.25±0.38 100.08±22.30随访期结束后 1.82±0.40 59.70±14.45 A 观察组 19治疗前 2.28±0.42 100.86±22.46随访期结束后 1.52±0.36a 46.25±13.96a B 观察组 21治疗前 2.29±0.45 101.20±23.14随访期结束后 1.14±0.33ab 33.40±13.85ab

2.4 身高净获值的影响因素分析

以身高净获值为因变量，用药初始年龄、用药初始骨龄、用药初始HtSDS、LH、FSH、E2、β-CTX、N-MID 为自变量，进行Person 直线相关性分析，结果显示，用药初始年龄、用药初始骨龄、用药初始HtSDS、LH、FSH、E2、β-CTX、N-MID 与身高净获值呈负相关，r分别为-0.269、-0.118、-0.299、-0.181、-0.217、-0.153、-0.188、-0.289，均P＜0.05。进行多元逐步Logistic 回归分析，结果显示用药初始年龄、用药初始骨龄、用药初始HtSDS、LH、FSH、E2、β-CTX、N-MID 是大骨龄中枢性性早熟儿童采用促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素治疗对身高改善的影响因素。见表4。

表4 身高净获值的影响因素多元逐步Logistic 回归分析

3 讨论

中枢性性早熟是临床常见的儿童内分泌疾病，与促性腺激素释放激素的提前分泌有关，引起骨骼成熟加快，骨骺提前愈合，从而影响患儿成年身高[6]。促性腺激素释放激素类似物是治疗中枢性性早熟的首选药物，但治疗大骨龄中枢性性早熟的效果仍存在争议，部分学者认为，大骨龄中枢性性早熟儿童因生长潜力有限，单纯使用促性腺激素释放激素类似物对生长速度影响有限，从而不能有限改善最终身高[7]。本研究结果显示，治疗后B 观察组身高净获值明显高于A 观察组和对照组，A 观察组身高净获值明显高于对照组。证实在促性腺激素释放激素类似物基础上加用注射用重组人生长激素可进一步提升治疗效果。注射用重组人生长激素可通过促进骨骼线性生长，加快骨骼发育，将其与促性腺激素释放激素类似物联合应用，能够很好地弥补单纯使用促性腺激素释放激素类似物限制骨生长的缺陷[8]。表明促性腺激素释放激素类似物联合注射用重组人生长激素治疗大骨龄中枢性性早熟儿童能有效改善身高。本研究结果显示，A 组随访期结束后血清LH、FSH、E2明显低于对照组，表明促性腺激素释放激素类似物治疗能有效改善大骨龄中枢性性早熟儿童的性激素水平，这是由于促性腺激素释放激素类似物能够抑制促性腺激素释放激素与其受体结合，发挥抑制垂体-性腺轴的作用，进而降低FSH 和LH 水平，阻断性腺发育，使性激素水平降至青春期前状态，从而抑制性发育，延缓骨骼融合、生长及成熟，延长生长年限[9-11]，但单独使用促性腺激素释放激素类似物将难以改善儿童成年身高，尤其是骨龄已大于12 岁（女）或13.6 岁（男）[5]。

促性腺激素释放激素类似物能够降低骨骼生长速率，延缓骨骺端闭合时间，最终降低骨密度，但骨密度变化一般在较长时间才会发生，短时间内无法检测出骨密度变化，但骨代谢标志物能够迅速、快捷地反映机体成骨细胞转换情况，为评估中枢性性早熟治疗效果的重要指标[12-13]。本研究结果显示，B 组随访期结束后血清β-CTX、N-MID 明显低于对照组、A 观察组，表明促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素治疗大骨龄中枢性性早熟儿童能有效改善血清骨代谢标志物，具有确切的临床治疗效果。本研究结果显示，用药初始年龄、用药初始骨龄、用药初始HtSDS 是影响促性腺激素释放激素类似物联合注射用重组人生长激素治疗对大骨龄中枢性性早熟儿童身高改善效果的影响因素。用药初始年龄越小、用药初始骨龄越小、用药初始HtSDS越低，则能获得更大的身高净获值，与文献[14-16]研究相符，表明大骨龄中枢性性早熟儿童应早期使用促性腺激素释放激素类似物联合注射用重组人生长激素治疗，可获得更好的临床效果。

综上所述，单用促性腺激素释放激素类似物治疗对大骨龄中枢性性早熟儿童的身高改善效果不明显，促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素可明显改善大骨龄中枢性性早熟儿童成年身高，作用机制可能与其改善血清骨代谢标志物及性激素水平有关，主要影响因素为用药初始年龄、用药初始骨龄、用药初始HtSDS、骨代谢标志物及性激素水平。