燥痹汤联合硫酸羟氯喹片治疗原发性干燥综合征肺胃阴虚证临床研究

上官雪丽，周牧之，柳玉佳，许潜，指导：旷惠桃

湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007

原发性干燥综合征（primary Sjögren syndrome，pSS）是一种以淋巴细胞增殖与外分泌腺体进行性损伤为特点的慢性炎症性自身免疫病[1-2]。pSS是仅次于类风湿关节炎的第二大自身免疫性疾病，女性患病率通常是男性的10～15倍[3]，我国人群患病率为0.33%～0.77%[4]。pSS临床表现轻重不一，95%患者表现为口干、眼干、龋齿等外分泌腺功能障碍，33%患者会累及神经系统、生殖系统、皮肤系统、感官系统等，甚至引发心理疾病[5]。目前，尚无免疫抑制剂被批准用于pSS，现行的治疗策略主要依赖于有限的证据和临床经验[6]，虽然部分缓解了pSS患者的腺外症状，但其疗效仍较为局限[7]。pSS属中医学“燥痹”范畴，中医药治疗取得一定疗效[8]。湖南省名中医旷惠桃教授认为“津液亏虚”是燥痹的核心环节，谓之“初在肺胃，久及肝肾，渐成瘀毒”，并以燥痹汤和滋肾清热汤治之。燥痹汤是旷教授经验方，根据《温病条辨》益胃汤及刘渡舟教授养津益胃汤加减而成，具有滋润肺胃、养阴生津之功，临床疗效显著[9]。本研究采用燥痹汤联合硫酸羟氯喹片治疗pSS肺胃阴虚证，观察其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年1月-2022年3月湖南中医药大学第一附属医院pSS肺胃阴虚证患者70例，采用随机数字表法将患者分为试验组和对照组各35例，均为女性。试验结束时，试验组1例因依从性问题退出研究，2例因随访中断退出研究；对照组3例因随访中断退出研究。2组最终各纳入32例，脱落率为8.57%。试验组平均年龄（50.75±8.80）岁，平均病程（37.09±12.56）月；对照组平均年龄（49.84±8.17）岁，平均病程（37.00±11.16）月。2组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会审批（HN-LL-KY-2020-004-08）。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：以2016 年美国风湿病学会（ACR）与欧洲风湿病联盟（EULAR）制定的pSS分类标准[10]为疾病诊断标准，且按该标准评分总和≥4。

中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]和《中医诊断学》[12]制定肺胃阴虚证辨证标准。主症：口燥咽干、双目干涩、干咳无痰或痰少而黏、胃脘隐隐灼痛；次症：潮热盗汗、五心烦热、两颧潮红、大便干结；舌脉：舌红，少苔，脉细数。满足主症2项+次症1项，结合舌脉即可明确辨证。

1.3 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄≥18岁；③患者知晓研究内容并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并类风湿关节炎或系统性红斑狼疮等其他风湿免疫疾病；②合并心、肝、肾等器官或系统严重疾病；③儿童及妊娠期、哺乳期女性等特殊人群；④对本研究涉及的中药或西药过敏；⑤近1个月内使用过糖皮质激素。

1.5 剔除与脱落标准

①患者基础资料缺失，无法进行基线资料评估；②患者依从性差，未按要求服用药物或自行服用其他影响疗效药物；③患者因个人原因失访或退出本临床试验。

1.6 治疗方法

2组均要求清淡饮食，避免摄入辛辣刺激食物。对照组予硫酸羟氯喹片（批号C0112021035，上海上药中西制药有限公司，100 mg/片），200 mg/次，早晚餐时与餐同服。试验组在对照组基础上予燥痹汤：石斛10 g，南沙参10 g，麦冬15 g，生地黄15 g，枸杞子15 g，白芍15 g，川贝母5 g，延胡索5 g，甘草5 g。中药饮片均由湖南中医药大学第一附属医院提供，由医院煎药房煎煮，每剂2袋，每袋200 mL，每次1袋，于早晚餐后半小时服用，2 次服药间隔10 h。2 组均连续治疗12周。

1.7 观察指标

1.7.1 中医症状评分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]和《中医诊断学》[12]，于治疗前和治疗后次日进行中医症状评分。按症状的无、轻、中、重，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计为0、1、2、3分，各项症状评分之和为中医症状积分，评分越高表明症状越重。

1.7.2 唾液流率、泪液分泌

于治疗前及治疗后次日清晨检测唾液流率及泪液分泌[13]。①唾液流率：嘱患者禁食禁水1 h，清水漱口。患者取坐位，头部前倾，唾液在无刺激条件下自然分泌并收集至无菌试管，测定15 min内产生的非刺激性唾液量。②泪液分泌：取5 mm×35 mm滤纸片，在距一端5 mm处折叠为直角，将其置于眼睑外1/3处结膜囊内，另一端悬挂于眼外，5 min后测量滤纸湿润长度。

1.7.3 干燥综合征患者报告指数、干燥综合征疾病活动指数

于治疗前及治疗后次日清晨评价患者干燥综合征患者报告指数（ESSPRI）和干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）[14]。①ESSPRI：患者从干燥、疼痛和疲劳3个方面评估疾病活动情况，是基于患者主观感受的疾病活动度评价。每项单独评分，依据症状由轻至重评为0～10 分，ESSPRI 最终得分为3 项评分均值。②ESSDAI：医生从患者全身情况、淋巴结病、腺体受累、皮肤表现、关节异常、活动性肌肉病变、呼吸系统异常、泌尿系统异常、外周神经系统异常、中枢神经系统异常、血液系统异常及生物学指标异常12个系统评估疾病活动情况并赋分，是基于客观事实的疾病活动度评价。各系统单独评分，依据病情活动程度由轻至重评为0～3分。0分为没有活动性病变，1分为轻度活动，2分为中度活动，3分为重度活动，其中全身情况、腺体受累及生物学指标异常这3个系统无重度活动，中枢神经系统异常无轻度活动。另外按受累系统重要性不同分配以相应的加权指标，活动性肌肉病变权重为6分，呼吸系统、泌尿系统、外周及中枢神经系统异常权重为5分，淋巴结病权重为4分，全身情况、皮肤表现权重为3分，其余系统权重为2分。ESSDAI最终得分为各系统评分及权重分的总和。

1.7.4 红细胞沉降率、C反应蛋白、免疫球蛋白G

于治疗前及治疗后次日清晨分别采集2组患者空腹静脉血5 mL，送至湖南中医药大学第一附属医院检验科。采用魏氏法检测红细胞沉降率（ESR），采用免疫比浊法检测C 反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）[15]，以综合评估患者炎症水平和疾病活动度。

1.7.5 不良反应

比较2组治疗期间发生的不良事件，于治疗前及治疗后次日清晨分别行血常规、尿常规、粪常规、肝功能（天冬氨酸氨基转移酶，丙氨酸氨基转移酶）、肾功能（尿酸、肌酐、肾小球滤过率）和常规心电图检查，统计各类不良事件的频次及总不良反应率，评估药物的安全性。

1.8 疗效标准

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制定疗效标准。中医症状积分改善率（%）=（治疗前中医症状积分-治疗后中医症状积分）÷治疗前中医症状积分×100%。显效：中医症状积分改善率≥75%，ESR和CRP显著改善或降至正常；有效：30%≤中医症状积分改善率＜75%，ESR和CRP有改善；无效：中医症状积分改善率＜30%，ESR和CRP无改善。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS25.0统计软件进行分析。计量资料用±s表示，符合正态性采用t检验，反之采用秩和检验；计数资料用方格表表示，采用卡方检验。以α=0.05为差异性界定标准。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

试验组总有效率为96.88%（31/32），对照组为71.88%（23/32），试验组临床疗效优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2组pSS肺胃阴虚证患者临床疗效比较（例）

2.2 2组治疗前后中医症状积分比较

治疗前，2组中医症状积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组中医症状积分均较治疗前显著降低（P＜0.05），试验组中医症状积分显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2组pSS肺胃阴虚证患者治疗前后中医症状积分比较（±s，分）

表2 2组pSS肺胃阴虚证患者治疗前后中医症状积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05

治疗后4.34±1.81#*9.34±3.03#组别试验组对照组例数32 32治疗前14.28±2.77 13.84±2.25

2.3 2组治疗前后唾液流率、泪液分泌比较

治疗前，2组唾液流率、泪液分泌比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组唾液流率、泪液分泌均较治疗前显著升高（P＜0.05），对照组唾液流率较治疗前显著升高（P＜0.05），且试验组唾液流率、泪液分泌均显著高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2组pSS肺胃阴虚证患者治疗前后唾液流率及泪液分泌比较（±s）

表3 2组pSS肺胃阴虚证患者治疗前后唾液流率及泪液分泌比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05

组别试验组对照组泪液分泌/（mm/5 min）3.49±1.60 5.79±1.57#*3.38±1.49 3.94±1.67时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数32 32 32 32唾液流率/（mL/15 min）0.84±0.55 1.61±0.57#*0.86±0.50 1.12±0.45#

2.4 2组治疗前后干燥综合征患者报告指数、干燥综合征疾病活动指数比较

治疗前，2组ESSPRI、ESSDAI比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组ESSPRI、ESSDAI均较治疗前显著降低（P＜0.05），试验组ESSPRI、ESSDAI均显著低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2组pSS肺胃阴虚证患者治疗前后ESSPRI、ESSDAI比较（±s，分）

表4 2组pSS肺胃阴虚证患者治疗前后ESSPRI、ESSDAI比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05

组别试验组对照组ESSDAI 10.63±2.12 5.56±2.38#*10.75±2.46 8.94±2.56#时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数32 32 32 32 ESSPRI 9.13±1.43 4.97±1.93#*9.06±1.48 7.16±1.87#

2.5 2组治疗前后红细胞沉降率、C反应蛋白、免疫球蛋白G比较

治疗前，2组ESR、CRP、IgG差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组ESR和IgG均较治疗前显著降低（P＜0.05），试验组ESR和IgG均显著低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2组pSS肺胃阴虚证患者治疗前后ESR、CRP、IgG比较（±s）

表5 2组pSS肺胃阴虚证患者治疗前后ESR、CRP、IgG比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05

组别试验组对照组IgG/（g/L）18.98±2.97 16.66±3.48#*18.30±3.69 18.65±3.06时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数32 32 32 32 ESR/（mm/h）24.41±7.89 19.41±6.07#*23.88±8.00 22.75±5.60 CRP/（mg/L）6.59±1.83 6.01±1.89 6.83±3.10 6.32±2.94

2.6 2组不良反应率比较

2组均未发生严重不良事件。试验组不良反应率为3.13%（1/32），对照组为18.75%（6/32），试验组不良反应率显著低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 2组pSS肺胃阴虚证患者不良反应比较（例）

3 讨论

“燥痹”之“燥”源自河间，“痹”首载于《黄帝内经》，至《路志正医林集腋》始称“燥痹”。《读医随笔·气血精神论》云：“内之脏腑筋骨，外之皮肤毫毛，即夫精也、血也、液也，莫不赖津以濡之。”《医述·燥》载：“燥是阳明之化……皆本于血虚、津液不足所致者为多。”“燥”是燥痹的核心要素，燥的形成与津液密切相关。若津液充足，向内濡养五脏六腑，向外滋润肌肤孔窍，则燥无由而生；若津液亏虚，五脏六腑和肌肤孔窍失于濡养，则燥邪内生，燥痹乃发，故《证治汇补·燥症》谓：“五液皆枯，故燥之为病。”国医大师朱良春认为，津液不足是燥痹形成的关键病机，并将燥痹分为“燥热内盛，肺胃津伤”“脾胃阴伤，燥热内生”“肝肾阴虚，虚热内生”三类证型[16]。旷教授学术思想与朱老相仿，认为津液损伤是一个自上而下的过程：燥痹早期未伤及先天之本，多以肺胃阴虚为主；燥痹后期累及肝肾之本，多以肝肾阴虚为主；随着病程进展，津液不足，津停血瘀，进而形成瘀毒内生之候。因此，旷教授主张将燥痹分为肺胃阴虚证和肝肾亏虚证，前者以燥痹汤为主方，后者以滋肾清热汤为主方，兼脾气亏虚者加灵芝、黄芪等，兼瘀毒内生者加当归等，使疾可已、身可活也。

燥痹汤由石斛、南沙参、麦冬、生地黄、枸杞子、白芍、川贝母、延胡索、甘草共9味药物组成。本方取《温病条辨》益胃汤之生地黄、麦冬、南沙参，再取刘渡舟养津益胃汤之石斛、白芍组成主方，具有滋润肺胃、养阴生津之功，主治pSS肺胃阴虚证。方中南沙参养阴清肺、益胃生津，麦冬养阴生津、润肺止咳，两药性味甘寒，同入肺胃，滋养肺胃之阴，是谓君药；生地黄生津润燥兼清热，石斛养胃生津兼清热，两药配伍，既能增强滋阴生津之用，亦能清除内生燥热，共为臣药。上四味合用寓沙参麦冬汤合养津益胃汤之意，共补肺胃之阴。枸杞子滋补肝肾，白芍养血敛阴，共滋肝肾阴血，亦为臣药，《景岳全书·传忠录》谓“五脏之阴气非此不能滋”，肾阴为一身阴气之源，肾阴充沛则能滋养肺胃之阴，以防燥痹下传伤及肝肾。川贝母入心、肺经，滋润心肺，心肺者，百脉之宗，滋润心肺即是滋润百脉，以复燥伤，为佐药；少佐延胡索活血行气，使津液随气血输布全身、濡养脏腑孔窍；甘草调和诸药，为使药。诸药合用，以滋润肺胃之阴为主，兼补肝肾阴血以濡养肺胃，少佐行气活血以助津液布散，使津液渐复、脏腑濡养，则燥痹向愈。兼咽喉肿痛，加木蝴蝶、蝉蜕、射干清热利咽；兼口腔异味或口腔溃疡，加寒水石清泻胃火；兼肌肉关节疼痛，加土茯苓通利关节；兼皮肤红疹瘙痒加白鲜皮清热燥湿疗疮；兼脾气亏虚、倦怠乏力，加灵芝、黄芪补气养血；兼瘀血内停、关节刺痛，加当归活血化瘀。

本研究结果显示，试验组临床总有效率明显高于对照组（P＜0.05），治疗后中医症状积分低于对照组（P＜0.05），提示试验组可有效提高临床疗效，改善肺胃阴虚证候。试验组治疗后唾液流率和泪液分泌显著升高（P＜0.05），ESSPRI、ESSDAI、ESR、IgG 显著降低（P＜0.05），提示试验组能有效增强外分泌腺的调控作用，有效缓解疾病进程，有效降低疾病活动度和自身免疫反应。本研究中，CRP在平行对照和自身前后对照中差异无统计学意义，可能由于纳入对象的初始CRP水平较低，其水平变化不足以形成显著差异。在安全性方面，试验组不良反应率显著低于对照组，具有良好的安全性。

本研究尚存在一定局限性：①研究未采用安慰剂进行盲法试验，可能会增加实施偏移的风险；②纳入患者均为女性，且多为中年人群，尚不明确燥痹汤在男性人群中的作用；③本研究样本量较小，可能会降低结果的可信度。

综上所述，燥痹汤联合硫酸羟氯喹片能有效减轻pSS肺胃阴虚证患者的临床症状、疾病活动度和自身免疫反应，降低不良反应率。今后将从多因素分层探讨燥痹汤联合硫酸羟氯喹片治疗pSS肺胃阴虚证的临床疗效和安全性，以冀为燥痹汤的临床应用提供循证依据。