基于“瘀毒”理论探讨急性冠脉综合征铁过载机制的中医内涵

环璐瑶 ，徐凤芹 ，翁家俊， ，张艳虹

1.北京中医药大学研究生院，北京 100029； 2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；3.北京大学中医药临床医学院（西苑），北京 100091； 4.北京大学医学部，北京 100191

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是由于动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）易损斑块破裂、出血、血管痉挛或局部血栓形成，导致部分甚至全部血管阻塞而出现急性心肌缺血的临床综合征。由于发病急骤且病死率高，目前仍然是心血管疾病中的急难重症之一。据ACS患者长期随访研究显示，ACS患者出院后2年内死亡率高达5.2%[1]，提示ACS已成为当前重大的公共卫生问题。探明其发病机制，是防治该病的前提。根据目前研究，ACS的发生以炎症反应为中心，覆盖了脂质代谢异常、氧化应激、斑块内基质金属蛋白酶分泌增多、内皮功能障碍、细胞凋亡、斑块内血管新生、铁过载等多种复杂机制。近年来不断有研究发现铁过载可通过诱导炎症、影响内皮功能、脂质过氧化等方式加速ACS的发生[2-3]，由于其参与ACS发生发展的多个过程，已逐渐受到相关学者的关注与重视。

从中医学角度来看，基于ACS发病急骤、预后凶险的特点，陈可冀院士团队从“瘀毒”论治[4-5]。其中，“炎症”可归于毒邪范畴，毒致气血不畅成瘀，瘀久化热又可蕴毒，二者互为因果，相互搏结则进展为ACS。因此，铁过载通过诱导炎症而加速ACS发生的过程与毒邪转化为瘀且相互交织的病机相吻合。而铁作为一种金属元素，过量后本身就存在毒性，与中医“毒”之内涵相契合。本文从“瘀毒”理论探讨铁过载与ACS的关系，为中西医结合防治ACS提供新思路。

1 “瘀毒”是急性冠脉综合征主要病因

1.1 “瘀毒”概述

古代文献中“瘀毒”理论并非系统的病因病机学说，“瘀”“毒”常分开论述。“瘀”在《说文解字》中被描述为“积血”。“毒”，泛指对机体有不利影响的物质[6]。《素问·五常政大论篇》王冰注：“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也。”其中“毒邪”专指病因之毒，又可根据来源分为内毒与外毒[7]。“瘀毒”属于“内毒”范畴，系因气血运行失常或脏腑功能失调，加之情志内伤或饮食失节，致体内病理、生理产物不能及时正常排出，大量蕴积于体内，从而邪气亢盛，败坏则为毒。“瘀”“毒”关系密切，瘀可化毒，毒亦可致瘀，如《圣济总录》“毒热内壅，则变生为瘀血”。王清任擅活血化瘀，有“温毒在内烧炼其血，血受烧炼，其血必凝”，认为毒邪煎熬可将血炼为瘀。因此，“瘀”“毒”两者相互化生，互为因果，搏结日久，迁延难愈，甚者百病丛生，遍及全身。

1.2 “瘀毒”与急性冠脉综合征

西医学认为，ACS发生的病理基础是易损斑块破裂。随着研究深入，发现ACS的发生机制涉及炎症、脂质积累、细胞凋亡、蛋白水解、血栓形成及血管生成等诸多过程，其中炎症是易损斑块的核心机制之一。而在中医学领域，根据ACS起病急骤、进展迅速、病情凶险等特点，陈可冀院士团队首次提出“瘀毒致病”学说[4]，认为瘀毒内蕴，迁延日久，一旦外因引动，蕴毒骤发，则可蚀肌伤肉，瘀毒搏结，痹阻心脉，从而引发一系列危急重症。“瘀毒”被认为是稳定期冠心病发生急性心血管事件的主要病因及关键病理转机。

“瘀”作为基本的证候要素，近年来逐渐被认为与血小板黏附聚集、凝血及纤溶系统平衡被破坏和血小板活化等过程密切相关[8]。陈可冀院士根据其微观本质，确立了客观化的诊断标准体系[9]。同时，由于缺血缺氧导致的血栓形成、组织器官水肿、结缔组织增生等，都可概括为“瘀”的病理实质。现代研究表明，“内毒”与炎症状态[10]及氧化应激损伤等关系最为密切，其中炎症因子释放作用重大。在“瘀毒”所致ACS中，既存在瘀的特点，又包含毒的性质，其致病特性并非二者简单相加，而是在“瘀”“毒”属性上结合并放大，致病能力大幅增强。

2 铁过载促进急性冠脉综合征发生发展

铁作为一种微量元素，参与人体的多个生理过程[11]，包括红细胞生成、氧气运输、DNA合成、细胞生长及各种组织器官的抗氧化等。铁在生理情况下受到细胞及全身水平的严格调控，过量的铁具有毒性[12]。铁过载又称为铁负荷过多，是指由于体内铁供给超过铁需求，导致多余的铁广泛沉积于人体的器官与组织，最终可能引起器官衰竭。自1981 年Sullivan[13]提出“铁过载会加速心血管疾病发生”的假说后，关于铁过载与ACS的相关性逐渐成为研究热点。

越来越多的研究发现，铁过载能通过芬顿（Fenton）反应产生活性氧，促进低密度脂蛋白氧化，诱导氧化应激损伤血管内皮，还能激活炎症通路，增加AS斑块的不稳定性，从而诱导细胞死亡及ACS的发生[14-16]。研究表明，斑块的铁负荷与其脆弱性及破裂倾向呈正相关[17]。一项涉及692名儿童的研究报道，在健康人群中，循环铁蛋白水平与颈动脉内膜厚度之间具有相关性[18]。铁过载不仅影响血脂及血糖水平[19-20]，还能通过C-C基序趋化因子配体2招募单核细胞[14]，这些机制都能加速ACS发生。另外，吸烟、性别差异等一定程度上增强了血清铁蛋白与AS之间的联系，表明铁与其他公认的心血管危险因素具有协同效应。有研究通过低铁饮食和铁螯合剂联合干预，发现降低动脉铁含量可显著抑制ApoE-null FPNC326 小鼠的AS进展[14]。

由于铁过载参与ACS发生发展的多个方面，或许是干预该疾病的一个重要靶点，但目前尚无与之相应的成熟西医治疗。将其与中医学研究结合发现，铁过载导致斑块不稳定的机制及铁本身具有毒性等特点与“瘀毒”理论有相似之处，故可基于该理论探究铁过载在ACS发展中的作用。

3 铁过载与急性冠脉综合征“瘀毒”辨证机理

铁过载从微观离子层面阐释了铁离子蓄积对AS斑块稳定性的影响，“瘀毒”理论对ACS防治具有重要意义。铁过载既是加速ACS进展的因素，又是疾病后期呈现的病理状态，这与“瘀毒”在该病中充当的角色高度契合，即瘀毒既是致病之因，又是疾病之果。故可基于中医理论与西医机制在宏观调控及微观调节上的一致性，深入探讨铁过载和“瘀毒”关系。

3.1 铁过载与“瘀”“毒”

“瘀”在“瘀毒”理论中是产生内毒的主要原因，而从“毒邪”定义来看，“瘀血”也是“内毒”的一部分。总结相关研究发现，铁过载与ACS“瘀”的相似之处主要体现在以下方面：①来源一致。血瘀理论始于《内经》，以“血脉凝泣”“留血”“恶血”“脉不通”描述。瘀者，血液滞涩不行，或壅于脉中，或溢于脉外。概其要义，本质是血行失度，不循经之“血”来自脉道中正常血液。人体每日90%的需铁量来源于单核-巨噬细胞吞噬衰老或损伤红细胞释放的血红蛋白铁，所以铁过载中沉积的铁多来源于血液，即与“瘀”来源一致。②病理表现一致。“瘀”在现代病理生理学角度相当于血小板的聚集活化、血液黏稠度增加及血栓形成等。铁作为血红蛋白的主要组成成分，过多的铁过载可通过影响血红蛋白浓度与红细胞压积，导致血液黏稠度增加[21]，高凝状态更易产生血管内血栓，故两者表现出相似的病理状态。③致病特点相似。在ACS的发生发展过程中，瘀久可化毒，瘀郁久腐化，久则凝聚成毒。现代医学研究表明，“毒”多与炎症状态相对应[10]。

研究表明，铁过载可通过多种途径加速炎症反应，其发生机制可能为：①铁过载可触发M1巨噬细胞的极化，M1巨噬细胞表现为促炎表型，分泌促炎细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和IL-6[2，22]；②通过铁代谢相关蛋白如转铁蛋白受体1、膜铁转运蛋白1等调节中性粒细胞的募集[23]。由美国食品和药物管理局批准的首个铁螯合剂地拉罗司（deferasirox）可显著减轻中性粒细胞炎症[24]。由此可见，铁过载与“瘀”均可通过激活炎症反应影响AS斑块的稳定性。

ACS之“毒”指“内毒”，从现代病理生理学角度来看，主要与AS过程中的炎症介质、氧化应激、内皮损伤及组织坏死等相关，即“毒随邪生，变由毒起”。而铁作为体内重要微量元素，其过量沉积引发的一系列改变与“毒”存在多方面相似之处。①概念一致：“内毒”多指内生之毒，是由于机体阴阳失衡或脏腑失调，使体内生理或病理产物出现异常堆积，从而败坏形体转化成毒。朱爱松等[25]认为，内毒是人体在新陈代谢过程中产生的代谢产物，因不能及时清除而留滞于体内，进而对人体造成损害。铁作为人体不可或缺的金属元素，若其存在形式改变或含量增多，反而会出现毒性[16]。当铁以氧化活性形式存在时，具有产生氧自由基的能力，过多的氧自由基能引起脂质过氧化、DNA断裂等毒性反应[15，26]；所谓“邪盛谓之毒”，过多铁沉积还能为几乎所有细菌、真菌甚至肿瘤细胞提供良好的养分，不仅损伤脏腑正气，甚至导致病势缠绵、变证多端，“热从毒化，变从毒起，瘀从毒结”正是此理。②病因相似：内生之毒的出现多建立于虚劳内伤基础上，加之饮食不节、情志失常，邪气蕴积而成[27]。其中体内脏腑功能失调或阴阳失衡是其产生的前提，也是其发病之本。同时，铁过载的发生主要与机体调控失常相关[28]，人体细胞既需要足量铁满足需求，又要避免铁过载造成的危害，因此机体必然存在维持自我平衡的复杂精细的调节系统。机体铁含量主要受铁调素的调控，当铁超量时，肝脏合成分泌铁调素增多，加速膜铁转运蛋白1降解，关闭铁向血液转运的通道[29]。③病变范围相似：毒邪致病病位广泛，任何疾病发展至后期均可产生“毒”，且其侵袭力可涉及多个脏腑、经络甚至肌腠四末，有医家相继提出“毒损心络”“毒损脑络”“毒损肾络”等理论[27]。现代研究表明，毒邪影响心血管系统、免疫系统、神经系统等多个系统的生理功能[30-32]。铁作为细胞的重要成分，其病理沉积与诸多疾病相关，如心肌梗死、肝纤维化、糖尿病、阿尔茨海默病及帕金森病等[33]，这与毒邪致病范围广泛的特点相符。④致病特点相似：毒邪无形，常依附其他有形病理产物存在，故具有易与他邪相兼为患的特点。研究表明，铁过载的存在同时会影响血脂及血糖水平[19-20]。铁的过多沉积参与催化脂质氧化酶，使脂质过氧化，从而加重脂质代谢紊乱。冯艳等[34]发现，多囊卵巢综合征合并妊娠期糖尿病患者体内铁含量上升可加重胰岛素抵抗。⑤损伤性强：毒邪致病多急多重，常表现为蕴毒骤发，蚀肌伤肉，易使脏腑的功能或结构严重受损。而铁过载也会对机体造成严重伤害，主要由于氧自由基产生增多，通过氧化损伤导致细胞功能障碍、组织器官的损伤甚至细胞凋亡和器官衰竭[35]。

根据多维度的辨证分析，铁过载在ACS 中既是“瘀”亦是“毒”，不仅是体内阴阳失衡引发的病理产物，更是加速疾病进展的重要病因。铁过载在一定程度上反映了瘀毒的微观变化，也印证了其与ACS的相关性。随着研究深入，“瘀毒”理论的现代医学实质不断被充实，其具有生理学基础，但单纯以某种分子生物学指标或某一反应来解释论证反而忽略了“瘀毒”本身的特性，且有碍于中医病因病机的发展创新。所以，根据概念及致病规律等表征其临床共性，完善辨证论治体系，是提高临床疗效的重要举措。

3.2 “铁过载-瘀毒-急性冠脉综合征”相关机制

基于“瘀毒”理论，铁过载不仅与“瘀毒”的致病特点相类似，而且与炎症反应关系密切，是ACS发生发展过程中至关重要的病理机制。根据陈可冀院士团队的理论，ACS的关键发病机制是瘀久化热，酿生毒邪，或从化为毒，瘀毒内蕴，搏结心脉后猝然发病。蛋白质组学研究表明，脂质异常沉积、活性氧产生、氧化应激及炎症反应是该病机的重要微观体现[36]。这与铁过载诱导AS不稳定斑块破裂、血栓形成引起急性心血管事件的发病机制极为相似。铁过载发挥类似“瘀毒”的作用，参与ACS的发生发展。

在“瘀毒”理论中，从病机角度来看，瘀是蕴毒的前提，从病理性质来看，瘀是“内毒”的一部分，所以两者是相互包含的关系，故而可互相转化、互相影响。这与铁既是“瘀”又是“毒”的特点相类似。瘀久郁热，热凝为毒，表现为从血红蛋白中释放的游离铁会进一步促进氧化反应，该反应导致细胞线粒体膜功能如通透性与信号传递等受损，线粒体结构和功能破坏会进一步影响整个细胞的结构与功能，最终导致细胞及组织死亡，而这种微环境的存在还可通过促进泡沫细胞形成，增加斑块不稳定性[19]。同时，若斑块内已有出血，铁过载环境会进一步促进溶血及未酯化游离胆固醇沉积，这种沉积形成的胆固醇结晶对细胞也存在剧毒。而毒可通过煎熬血液、损伤脉络、伤津耗阴等机制加重瘀血形成，表现为铁过载诱导巨噬细胞向M1型分化[2]，除分泌炎症因子外，该表型巨噬细胞还能分泌血小板源生长因子或转化生长因子-β，诱导血管平滑肌细胞增殖并向血管内膜迁移，这是因“毒”致“瘀”的具体体现，该过程可能与内质网应激相关通路及脂质转运蛋白2有关[19]。此外，铁过载能增加机体感染的几率[37]，若血管内皮因病原微生物感染受损，其局部炎症可刺激内皮细胞表达多种致炎因子及黏附分子，不仅增加血管内皮通透性，还能引起局部基质金属蛋白酶分泌增加，致使纤维帽变薄、血流动力学改变，加速血管内局部凝血及血栓形成，这也从“微生物”角度阐述了因“毒”致“瘀”在铁过载层面的实质内涵。

ACS后期，瘀毒搏结，相互交织凝结，使心之络脉瘀塞，气血津液及营养代谢障碍，一方面瘀毒深伏难解、病势缠绵，另一方面病程长久不断加重正气耗损，形成恶性循环。在铁过载机制上也表现出这种“互为因果”的特性，有研究表明，在高脂饮食诱导的疾病中常伴有严重的铁过载，这可能与肝脏铁调素的合成与代谢相关[38]，其中脂肪酸含量增加也可能导致严重的细胞铁沉积，从而加速AS进展。同时，巨噬细胞中过量的亚铁离子又可诱导胆固醇合成，促进泡沫细胞形成和炎症反应[39]，泡沫细胞形成使巨噬细胞对铁含量的负性反馈失调，多余的铁沉积不能被及时排出，又进一步加重铁过载及炎症反应，不断形成“恶性循环”，导致该病后期缠绵难愈，发病时病情急骤。基于铁过载与“瘀毒”理论的联系，采用中西医结合及早干预或许是防治该病的一个重要方向。

4 基于“瘀毒”理论防治急性冠脉综合征思路

由于ACS病情急骤、病情凶险，严重危害人类生命健康，其治疗备受关注。目前根据其发病机制如脂源性学说、炎症免疫学说，西医多采用调脂稳定斑块、抗炎、抗氧化及抗血小板等治疗，多种药物联用虽能延缓疾病进展，但也存在不少不良反应。中医药在治疗上具有多靶点、多通路、多环节共同参与的特点，且具有不良反应小等优势。

对ACS而言，陈可冀院士提出“瘀毒是其主要病因，是其发病的重要转折点”。研究表明，活血解毒中药在斑块不稳定期及斑块破裂期表现出较好的抗炎、调脂、抗氧化应激及抑制细胞焦亡等作用，可通过稳定易损斑块延缓疾病进展，从而改善疾病预后[40-43]，从“瘀毒”论治ACS有效可行。由于“瘀毒”可引起局部器官的代谢变化及微环境的改变，基于该理论，从活血解毒药物效应靶点或通路阐明其起效机制，不仅能在微观水平对该理论进行更深层次佐证，更能结合辨证论治进一步提高临床疗效。随着越来越多研究表明铁过载在ACS中的重要性[44]，该机制成为中药治疗的重要靶点。目前已有不少研究探讨单味活血、解毒药物对于铁代谢的调节作用，如清热解毒药金银花可通过ROS/ADMA/DDAHⅡ/eNOS/NO通路保护铁过载引起的血管内皮损伤[45]。研究表明，川芎有效成分川芎嗪对血管内皮的保护作用可能与抑制铁调素高表达有关[46]。丹参有效成分丹参多酚可抑制铁过载氧化应激引起的细胞凋亡[47]，隐丹参酮能影响细胞铁死亡相关基因的表达[48]。以上研究提示活血解毒中药可能从铁代谢角度发挥稳定斑块的作用，也提示铁过载与“瘀毒”的相关性。因此，铁过载可能是阐述活血解毒法治疗ACS机制的新方向，可为活血解毒法辨治ACS提供理论依据。

5 结语

“瘀毒”理论从宏观出发对ACS进行辨证施治，铁过载从分子生物学层面对其进行微观调控，两者在诊断学、病理生理学及细胞生物学等多学科中相互契合，应用“瘀毒”理论防治铁过载相关ACS具有一定的临床意义。但不可否认的是，目前“瘀毒”理论与铁过载之间相关机制的基础研究仍较为滞后，亦缺少相关流行病学的佐证。将铁过载与中医“瘀毒”理论进行联系，有望为中西医结合稳定斑块、防治ACS提供新方向。