甲磺酸萘莫司他的临床应用及研究进展

许威,冷菊

（华中科技大学同济医学院附属协和医院,湖北 武汉 430022）

NM也被称为FUT-175和6-氨基-2-萘-4-胍苯甲酸二盐酸，是由Fujii等人合成的一种广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，也是一种可逆的竞争性抑制剂。NM被用于改善胰腺炎急性症状，包括AP、慢性胰腺炎急性恶化、术后急性胰腺炎、内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）后急性胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）、外伤性胰腺炎等；也可以用作抗凝剂治疗DIC，同时也可作为持续性肾脏替代治疗（contnuous renal replacement therapy，CRRT)、体外膜氧合（Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝剂。目前，NM已成为日本重症监护室中CRRT最常用的抗凝剂。本文综述了NM的临床应用，包括治疗AP、DIC和作为抗凝剂几个方面，重点综述了NM作为抗凝剂的作用。

1 治疗AP

AP是一种以胰腺局部炎症反应为主要特征的急腹症。重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一种起病快、病死率高的疾病，胰蛋白酶的异常激活在AP发病机制中发挥重要作用，因此抑制胰酶活性是SAP治疗的关键。

NM最初是作为AP治疗药物使用的。研究表明，NM腹腔灌洗可以抑制胰蛋白酶的活性，治疗出血性急性胰腺炎[1]。NM可降低胰蛋白酶的活性，抑制胰腺和腹膜毛细血管漏出，并通过抑制缺血和微循环障碍来防止胰腺坏死。NM可预防高淀粉酶血症、胰腺水肿、淀粉酶引起的充血、腺泡中乳酸脱氢酶的排出以及溶酶体中组织蛋白酶B的泄漏，从而在溶酶体和细胞器膜的亚细胞水平上对胰腺炎具有保护作用[2]。

PEP是ERCP最常见和最严重的并发症，其发生率为2%-9%，且死亡率较高。研究表明，NM可降低PEP的发生率和严重程度，且对轻、中、重度PEP皆有预防作用，但它不能预防ERCP术后高淀粉酶血症的发生[3]。在一个包括2956例患者的7项随机对照试验中，与非NM组相比，服用NM的患者PEP发生率降低到53%[4]。

2 治疗DIC

DIC不是一种独立的疾病，而是许多疾病在进展过程中产生凝血功能障碍的最终共同途径，是一种临床病理综合征。由于血液内凝血机制被弥散性激活，促发小血管内广泛纤维蛋白沉着，从而导致组织和器官损伤；此外，由于凝血因子的消耗还可引起全身性出血倾向。两种矛盾的表现在DIC疾病发展过程中同时存在，并构成特有的临床表现。

NM可浓度依赖性地抑制外源凝血途径活性，提示NM可以通过抑制凝血系统的外源性途径来治疗DIC。NM可显著延长凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶原时间（prothrombin time，PT），降低纤维蛋白原水平、血小板计数和补体水平，提高纤溶蛋白原降解产物水平；此外，灌注NM可减少肾小球纤维蛋白沉积，表明NM具有较强的凝血抑制作用，可用于治疗DIC[5]。

3 体外抗凝

在体外抗凝时，NM可以作用于凝血瀑布的多个环节，如凝血酶和活性凝血因子Ⅶa、Ⅻa及Ⅹa，也能作用于激肽系统、补体系统、纤溶系统，并且不依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）。体外实验还发现，NM通过凝血酶、肾上腺素、ADP或胶原蛋白来抑制血小板凝集[6]。NM快速的代谢性和透析性，使其具备局部抗凝的特点，目前已用于CRRT、ECMO、血液透析、左室辅助装置等体外抗凝过程的抗凝剂。

3.1 NM作为CRRT抗凝剂及其优点 目前CRRT临床上常用的抗凝剂有：普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、阿加曲班、局部柠檬酸盐、水蛭素、前列环素、NM、枸橼酸-葡萄糖抗凝溶液A（acid citrate dextrose，ACD-A液）和甲磺酸加贝酯（gabexat emesilate，GM）等。

NM是一种前列环素的类似物，但与前列环素不同的是，其不会引起低血压。除抑制凝血酶原外，NM还具有较强的抑制血小板聚集的作用，可抑制DIC的两个微血栓形成过程。研究表明，NM作为CRRT的抗凝剂，其体外抗凝效果良好[7]。与UFH相比，使用NM导致出血的可能性更小，并易于把握时机，同时也更安全，即使对伴有活动性出血及有出血倾向的患者群进行治疗也不会缩短过滤器寿命，可以安全使用。NM作为体外抗凝剂最大的特点是半衰期只有8分钟[8]，其可通过血液、肝脏双通道代谢，于血液中，在羧酯酶的作用下能水解生成无活动产物6-脒基-2-萘酚和对胍基苯甲酸，因此对于肝功能衰竭的患者，它也可以作为CRRT的抗凝剂。

NM的使用范围很广。NM可以作为有出血倾向的重症患者和术后患者CRRT的首选抗凝剂，与使用UFH相比，其出血的发生率大大降低，明显延长过滤器寿命[9]。此外，低剂量NM还可降低药物不良反应风险和凝血参数监测频率[10]。在高危出血患者及有高出血风险的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）患者CRRT期间使用NM作为抗凝剂，可延长过滤器使用寿命且不增加出血风险[9]。在重症AP患者中使用NM进行低容量连续CRRT时，NM不仅是作为抗凝剂，还能增加胰蛋白酶清除率且不降低血浆胰蛋白酶浓度[11]。

虽然GM的半衰期极短（55s），但作为抗凝剂大量使用时，它会导致代谢产物的大量积累，因此无法将其作为抗凝剂大量使用；NM的抗凝血酶活性是GM的100倍，兼有适度的半衰期并且抗纤溶活性强，因此，与GM相比，用NM作为抗凝剂是更好的选择。

NM的常见副作用为高钾血症，但可以通过精确控制溶质来避免高钾血症的发生。与UFH和LMWH相比，NM价格相对较高，会增加患者的经济负担。然而，如果为了削减费用而使用低剂量UFH，又可能导致血液过滤器及透析管路的更换增多，进而导致患者和医护人员的负担加重以及血液过滤器、管路的材料费等增加。

因此，对有出血并发症风险的患者，NM具有安全性和实用性，并且操作简单，是一种安全有效的CRRT抗凝剂，可延长血液过滤器的使用寿命，而不会增加AKI重症患者的出血风险。

3.2 NM作为ECMO的抗凝剂 近年来，ECMO的应用在世界范围内不断增长，特别是在新型冠状病毒肺炎大流行的背景下；然而，其可导致出血和血栓形成频繁发生，对患者的预后构成重大威胁。虽然UFH是ECMO使用最广泛的抗凝剂，但其也存在许多副作用，包括出血或血栓形成、肝素诱导的血小板减少以及肝素耐药等。此外，UFH的抗凝作用可能会随着抗凝血酶III的水平而波动。

越来越多的研究表明，NM可以作为ECMO的替代抗凝剂。与UFH相比，NM能够降低APTT，出血并发症更少，且血栓发生率无增加[12]。NM可以将患者的抗凝值降低到安全水平，而不失去ECMO的抗凝值，有望作为局部抗凝剂用于ECMO中有出血并发症或出血高风险的患者[13]。Lee[14]等人建议在ECMO伴有出血并发症且正在接受UFH治疗或出血高风险的患者中，应考虑使用NM作为局部抗凝剂。

在ECMO患者中使用NM的另一个潜在作用是其抗炎作用[12]。NM可降低炎症反应早期炎症级联的重要介质IL-1β的表达；抑制脂多糖诱导的一氧化氮产生、细胞凋亡和白细胞介素6和8的水平。

此外，NM作为ECMO的抗凝剂还可以发挥心肌保护作用。最近的一项动物研究表明，在心肌再灌注前给予NM，可抑制补体和中性粒细胞，从而减少心肌损伤[15]。

综上所述，NM是一种有效、安全的体外抗凝剂。

4 展望

NM作为一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，已被批准用于治疗AP、DIC，同时还可作为体外抗凝的抗凝剂，并表现出良好的药理作用。虽然NM的开发已将近30年，但其依然可以作为一种安全有效的抗凝剂使用。然而，在2012年改善全球肾脏病预后组织指定的急性肾损伤指南中，对具有高出血风险的患者进行CRRT治疗，推荐将枸橼酸作为首选的抗凝剂。但采用枸橼酸钠抗凝的缺点在于需要对电解质、离子钙、酸碱度进行频繁的监测，因为它可能导致高钠血症、代谢性碱中毒、系统性低血钙症，操作较为复杂。此外，肝功能衰竭和乳酸中毒的患者对枸橼酸钠代谢可能较为困难，容易导致枸橼酸钠中毒，包括离子钙、总钙降低及代谢性酸中毒等症状。

目前的研究表明，与其他抗凝剂相比，NM是一种安全、有效的抗凝剂，可以用于具有高出血风险和围手术期的患者。因此，希望在不久的将来，NM能够在临床上得到更加广泛的应用。