颅锁骨发育不全1例并文献复习

柴 安， 雷荣昌， 曲彬彬， 李 鹤， 邵 奇， 蒋智升

（1. 湖南中医药大学研究生院，长沙 410000；2. 长沙市口腔医院口腔颌面外科，长沙 410004）

1 病例报告

患者女性，19岁，身高150 cm，体重47 kg。2020年9月因发现多生牙5年余，于长沙市口腔医院口腔颌面外科就诊。口腔颌面外科医生检查并拍摄锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）（图1A），发现患者有多颗多生牙及埋伏阻生牙，影响正常牙齿萌出，入院后继续完善体格检查、手掌X线片（图1B）、脚掌X线片（图1C）、面部正面照（图2A）、面部侧面照（图2B）、上牙列照片（图2C）、下牙列照片（图2D）、头颅正位片（图3A）、头颅侧位片（图3B）、右侧锁骨X线片（图3C）、左侧锁骨X线片（图3D）。

图1 CBCT片及手掌、脚掌X线片Figure 1 CBCT scan showing supernumerary teeth and radiographs of palms and feet

图2 患者正面、侧面照及口内上、下牙列照Figure 2 Facial and profile view of the patient, intraoral photographs showing abnormal dentition

图3 头颅正位、侧位片及左右锁骨X线片Figure 3 Lateral and front cephalograms and radiographs of left and right clavicles

体格检查结果：神经系统发育未见明显异常，囟门闭合，头围58 cm，头颅肩部窄小，胸部呈圆锥形，锁骨短小；口腔及颌面部检查结果：双侧颜面部基本对称，下颌突出，呈现凹面型，眼距宽，前倾鼻，鼻上翘，鼻梁塌陷，双侧颞下颌关节无弹响压痛。张口型及张口度正常，口腔混合牙列，前牙开颌、反颌。口内未见11、13、21、23、32、33、37、42牙；12、14之间缺牙间隙约5 mm；12、22间缺牙间隙约5 mm； 63无松动；51、83、84、85松动。

CBCT结果：11、21埋伏阻生；11区间舌侧可见一倒置多生牙，长约8.4 mm，冠部位于切牙孔内；12根尖可见13埋伏阻生；14根尖区域可见一埋伏多生牙，冠部紧邻14根尖；18远中倾斜埋伏阻生；22根尖见23埋伏阻生，23冠部位于22根尖部；28远中倾斜埋伏阻生；32、33埋伏阻生；35牙胚埋伏阻生于34和36根尖；38水平埋伏阻生；42埋伏阻生；43区间见唇侧一多生牙；43、44、45埋伏阻生；45区间见2枚埋伏多生牙，牙冠周围包绕低密度阴影；46、47区间见一水平埋伏多生牙，与下牙槽神经管紧邻；48近中倾斜埋伏阻生，与下牙槽神经管紧邻，共15颗埋伏阻生牙及6颗多生牙。头颅正侧位片：头颅增大、增宽，面中部发育不足，下颌前突，呈凹面型，测得SNA角为83.5°，SNB角为84.9°，ANB角为-1.4°。

经与多学科医生会诊后，该病例诊断为颅锁骨发育不全（CCD）。治疗方案：患者分3次拔除埋伏多生牙及滞留乳牙；同时由于患者存在前牙开颌、反颌及下颌前突的症状，根据患者头颅正侧位片测量结果，考虑患者为骨性错颌畸形，且下颌前突及前牙反颌症状较严重，单纯正畸治疗效果较差，拟择期对患者进行正畸-正颌联合治疗。

2 结果

多生牙及阻生牙拔除手术分3次进行，共拔除埋伏阻生牙13颗和多生牙6颗，并拔除5颗滞留乳牙，共24颗。其中46、47区间的埋伏多生牙和38、48埋伏阻生牙紧邻下牙槽神经管，术中对下牙槽神经进行游离保护，术后患者均未出现下颌后牙区麻木不适等神经损伤的症状，11、21埋伏阻生牙因萌出空间足够，萌出可能性较大，故予以保留。

3 讨论

3.1 概述

CCD也称颅锁骨发育不良或Scheuthauer-Marie-Sainton综合征，其特征为骨骼及牙齿的发育异常，是一种常染色体显性遗传性疾病。1898年，玛丽和圣森第一次给它命名，CCD的发病频率大约是百万分之一[1]。CCD由于不影响智力发育及正常工作，故未受到患者的重视，大多数患者因口腔牙齿发育异常就诊，因此由口腔科医师首先发现的病例较多[2-3]。该患者也是因发现多颗多生牙而就诊于我院，后期通过辅助检查予以确诊。

3.2 病因

CCD是由一个位于6p21上的中心结合序列因子（CBFa1）基因突变引起的，该基因后来被命名为R2，有8个外显子，长度为222.76 kb，包含2个不同的结构域。其中外显子1、2、3编码一个称为runt的DNA结合域，外显子4、5、6、7编码转录的激活和抑制域。R2是一种转录因子，是影响成骨细胞分化和骨形成的重要调控因子，所有导致R2功能缺失（单倍不足）的突变都会导致锁骨、颅骨发育不良，而人类R2的杂合突变会导致锁骨、颅骨发育不良[4-5]。在2005年的一项研究[6]中，R2敲除的小鼠在胚胎后期，其磨牙的发育受到抑制，尤其是下颌磨牙。牙釉质结标记基因P21、FGF4、EDAR、BMP4在下颌磨牙中表达降低，而在上颌磨牙中表达正常。在R2敲除小鼠中，sonic hedgehog基因（Shh）在下磨牙中没有表达，而在上磨牙中表达较少。因此，对于下颌磨牙，R2是必不可少的。有研究[7-8]对CCD的患者进行外周血基因测序，该患者R2基因第4外显子存在错义突变，但对父母基因进行一代基因测序，先证者父亲、母亲的测序结果显示该位点未见异常，故该突变可能为自发性突变。本例患者的父母未有明显的临床体征，故未进行外周血基因测序。

3.3 诊断

锁骨发育不良或缺如、颅骨改变是CCD最显著的症状，此外，短头畸形、鼻梁凹陷、囟门开放或延迟闭合也常常发生。该疾病也可发生在胸部、脊柱、骨盆和四肢。CCD患者一般健康状况良好，没有智力异常，而牙齿异常是CCD的主要表现形式，故经常由口腔科医生首诊发现。CCD患者的口腔疾病通常表现为多生牙、乳牙和恒牙的迟萌或乳牙滞留，多生牙的原因被认为是牙板过度活跃[9]，这也引起了牙列不齐和错颌畸形，例如上颌前突、反颌、偏颌畸形等，因此，CCD可以通过口腔检查、头颅和锁骨的体格检查及颌面部、头颅、四肢的X线片和胸片来明确诊断[10-11]。本例患者锁骨X线片显示双侧锁骨均有缺如；颌面部表现为下颌突出，呈现凹面型、眼距宽、前倾鼻、鼻上翘、鼻梁塌陷的面部特征，并且有15颗埋伏阻生牙和6颗多生牙，具有CCD的典型体征。

3.4 治疗

CCD的治疗重点是恢复正常的咀嚼功能和纠正颌面部外观。由于这些患者的病情是复杂的，通常需要采取多学科综合治疗，如放射学治疗、正畸治疗等。错颌畸形的纠正可以通过正颌外科手术、正畸和相关的修复治疗措施相结合来完成。多生牙和埋伏牙的手术处理也十分常见，可根据后续正畸、修复治疗的需要，对其进行拔除或行开窗助萌等操作。对于CCD，早期诊断是必要的，因此治疗应该在儿童和青少年早期开始[12]。Kreiborg等[13]提出了一种适用于CCD患者的治疗策略，强调早期促进恒牙自发性萌出的重要性，尽可能早地拔除滞留乳牙和多生牙，有助于恒牙的正常萌出。Farrow等[7]提出，应该根据患者的年龄、社会和经济情况，以及患者的需求进行个性化的治疗，还建议应尽可能地保留正常恒牙作为基牙，以利于重建稳定的咬合功能。

本例患者19岁，术前进行了CBCT、头颅正侧位片、胸片、手掌和脚掌X线片检查，通过这些放射学检查辅助诊断并制定了治疗方案，接着通过3次手术拔除6颗多生牙、13颗埋伏阻生牙和5颗滞留乳牙，共拔除了24颗牙，尽可能地对患者恒牙进行了保留。拟择期对患者进行正畸-正颌联合治疗以改善下颌前突及前牙反颌、开颌，建立相对稳定、正常的咬合关系。

综上所述，CCD的治疗是一个长期且复杂的过程，早期诊治有助于患者咬合功能的重建，临床上对类似病例应尽早完善相关检查并制定治疗方案，以便能早期开展治疗。对该病缺乏认识，是导致患者预后不良的主要原因。