多灶性甲状腺乳头状癌发生颈部转移性淋巴结的危险因素及其预测模型构建

刘 霜, 高 瑞, 陈 月, 祁爱英

(中国解放军总医院第一医学中心 普外科, 北京, 100853)

甲状腺乳头状癌(PTC)起源于甲状腺滤泡细胞,是其中最常见的病理类型,是分化型甲状腺癌的一种,约占80%[1-2],而这其中20%以上又为多灶性甲状腺乳头状癌(MPTC), 一般认为其是惰性的,但该类型比其他类型PTC复发率更高,且预后较差[3]。MPTC比其他类型PTC更容易发生淋巴结转移(LNM)、中央区颈部淋巴结转移(CLNM)和颈侧区淋巴结转移(LLNM)[4]。PTC患者发生LNM与PTC的复发有关,而减少复发是确保良好预后的关键之一。目前,研究[5]表明PTC发生LNM的危险因素如性别、年龄、癌灶大小、被膜侵犯等因素对预测PTC, 特别是MTPC的进展和复发具有一定价值。本研究分析了MPTC患者发生LNM的相关性危险因素,建立预测LNM的风险预测模型,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年 9月—2022年 9月本院收治的93例MTPC患者为研究对象,其中男21例,女72例; 年龄29～71岁,平均(48.12±15.81)岁。根据有无CLNM分为无CLNM组(n=51)和CLNM组(n=42); 根据有无LLNM分为无LLNM组(n=62)和LLNM组(n=31)。纳入标准: ① 经本院病理科术前细针穿刺或术中冰冻病理诊断、术后病理确诊为MTPC者; ② 术中快速冰冻病理结果提示CLNM较多,均行预防性双侧Ⅵ区淋巴结清扫者; ③ 癌灶数量≥2个者; ④ 年龄≥18岁者; ⑤ 患者签署知情同意书。排除标准: ① 存在可引起LNM的其他肿瘤性疾病者; ② MTPC复发者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集: 通过病案资料收集全部患者的一般特征和临床病理特征,一般特征包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、基础病、家族史等,少量病案欠缺的资料通过医护人员面对面调查的方式收集。临床及病理特征包括肿瘤最大直径、数量、肿瘤部位、被膜侵犯、中央区转移性淋巴结数、颈侧区转移性淋巴结数、术后病理分期和桥本甲状腺炎等。

1.2.2 手术方法: 根据《甲状腺癌诊疗规范(2018年版)》[6], 患者行全甲状腺切除术和中央区颈淋巴结清扫,对于有LLNM的患者,根据术中冰冻病理检查情况实施侧颈淋巴结清扫。

1.2.3 术后随访: 术后患者给予外源性甲状腺素抑制治疗。术后主动随访12个月,前6个月每4周随访1次,之后3个月复查1次,主要观察疾病是否复发。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 MTPC发生CLNM的单因素分析

单因素分析发现,性别、年龄、最大肿瘤直径、被膜侵犯是MTPC发生CLNM的影响因素(P<0.05)。其中,男性患者的CLNM发生率高于女性患者,年龄≤45岁患者的CLNM发生率高于>45岁患者,最大肿瘤直径>10 mm患者的CLNM发生率高于最大直径≤10 mm患者,被膜侵犯患者的CLNM发生率高于未侵犯者。体质量指数、基础慢性病、肿瘤数目、双侧分布、桥本甲状腺炎与CLNM发生率无关(P>0.05)。见表1。

表1 MTPC发生CLNM的单因素分析[n(%)]

2.2 MTPC发生LLNM的单因素分析

单因素分析发现,性别、年龄、最大肿瘤直径、被膜侵犯、CLNM发生情况是MTPC发生LLNM的影响因素(P<0.05)。男性患者的LLNM发生率高于女性患者,年龄≤45岁患者的LLNM发生率高于>45岁患者,最大肿瘤直径>10 mm患者的LLNM发生率高于最大直径≤10 mm的患者,被膜侵犯患者的LLNM发生率高于未侵犯者,发生CLNM患者同时发生LLNM的比率高于未发生CLNM的患者。体质量指数、基础慢性病、肿瘤数目、双侧分布、桥本甲状腺炎与LLNM发生率无关(P>0.05)。见表2。

表2 MTPC发生LLNM的单因素分析[n(%)]

2.3 MTPC发生CLNM和LLNM的多因素分析

男性、年龄≤45岁、最大肿瘤直径>10 mm、被膜侵犯是MTPC发生CLNM的危险因素(P<0.05); 最大肿瘤直径>10 mm、被膜侵犯和CLNM是MTPC发生LLNM的危险因素(P<0.05)。见表3、表4。

表3 MTPC发生CLNM的多因素分析

表4 MTPC发生LLNM的多因素分析

2.4 回归方程的建立和ROC分析

将MPTC患者发生CLNM、LLNM为因变量,以多因素分析筛选出的有统计学意义的因素为自变量。赋值情况为: 性别(男=0, 女=1); 年龄(≤45岁=0, >45岁=1); 最大肿瘤直径(≤10 mm=0, >10 mm=1); 被膜被侵犯(未被侵犯=0, 被侵犯=1); 发生CLNM(否=0, 是=1)。以所有变量纳入到逐步(向后法)回归方程, MPTC患者发生CLNM的概率值回归方程为:P=1/[1+e-(-2.814+2.038×性别+1.008×年龄是否≤45岁+1.102×最大肿瘤直径是否>10mm +1.910×被膜是否侵犯)]。MPTC患者发生LLNM的概率值回归方程为:P=1/[1+e-(-3.618+2.428×最大肿瘤直径是否>10mm +1.394×被膜是否侵犯+0.781×是否有CLNM)], Hosmer-Lemeshow检验2个回归方程的拟合优度P分别为0.256和0.226。

对MPTC患者发生CLNM模型进行ROC曲线分析,其ROC曲线的曲线下面积(AUC)为0.846(95%CI: 0.768～0.924), 灵敏度为78.21%, 特异度为86.07%, 最大约登指数对应截断值为0.641。见图1。对MPTC患者发生LLNM模型进行ROC曲线分析,其ROC曲线AUC为0.848(95%CI: 0.749～0.947), 灵敏度为76.38%, 特异度为82.46%, 最大约登指数对应截断值为0.458。见图2。

图1 MPTC患者发生CLNM模型进行ROC曲线

图2 MPTC患者发生LLNM模型进行ROC曲线

3 讨 论

PTC转移主要是通过淋巴结,发生LNM较为常见,因此术中需对附近颈部淋巴结进行细致清扫,而转移淋巴结遗漏是PTC复发的主要原因[7]。MPTC的LNM发生率比非多灶PTC更高, MPTC本身也是LNM明确的危险因素之一[6]。本研究中, MPTC患者CLNM发生率为45.16 %, LLNM发生率为33. 33%, 与其他研究[4]结果基本一致。一些危险因素可能与LNM有关,包括性别、年龄、肿瘤大小、被膜侵犯等。本研究也验证了这些危险因素对LNM的作用,结果表明,男性、年龄低于45岁、最大肿瘤直径>10 mm、肿瘤侵犯被膜是MPTC患者发生CLNM和LLNM的危险因素。

相关研究[8]认为,女性的PTC发病率高于男性,但LNM发生率可能低于男性。研究[9]认为,女性体内的孕激素和雌激素水平高于男性,这会影响垂体促性腺激素释放激素水平,从而导致女性PTC患者LNM发生率低于男性。此外,男性较高的基础代谢率可促进肿瘤细胞增殖,从而更容易发生转移[10]。年龄是甲状腺癌分期系统中非常重要的因素。美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分期系统将年龄作为分期的重要依据[10]。既往研究[11-13]均表明,低年龄是PTC包括MPTC发生LNM的危险因素,但其具体机制尚不清楚。

肿瘤大小是肿瘤分期系统中的重要特征。本研究显示,最大肿瘤直径>10 mm与CLNM和LLNM均有关,与其他文献结果相近。文献[14]发现,最大肿瘤直径>5 mm与LNM有关,也有文献[15-16]发现最大肿瘤直径>7 mm与LNM有关。而10 mm是AJCC分期中的一个重要界值,有文献[17]同样表明,最大肿瘤直径>10 mm与LNM有关。研究[5, 18]表明,最大肿瘤直径是CLNM和LLNM的最佳预测因素,可能最大肿瘤直径>10 mm是LNM的阈值。肿瘤侵犯甲状腺被膜是MPTC患者发生CLNM和LLNM的影响因素之一,与其他研究[13, 19-21]一致。研究[22]认为,肿瘤与被膜接触达到被膜总面积25%是判断患者是否出现CLNM的阈值。另有研究[23]详细分析了肿瘤与甲状腺被膜之间距离与LNM的关系,表明被膜若被侵犯,那么肿瘤离被膜越近,患者发生CLNM的可能性越高。这表明被膜完整性对于PTC患者避免LNM特别是CLNM意义明显。

此外,本研究对上述危险因素进一步建立定量预测模型,拟合优度检验提示模型优良,术后随访未见患者复发。应用ROC曲线评价模型,显示AUC为0.846和0.848。一般认为AUC>0.7时,模型准确性较高。当风险值超过0.641和0.458时,患者可能已经发生CLNM和LLNM, 应考虑调整手术中淋巴结清扫范围,确保转移灶完全清除。但本研究存在一定的局限性:首先,本研究样本仅包括了来自本院的93例MPTC患者,这可能限制了结果的外部推广性,未来的研究可以考虑纳入多个医疗中心和地区的样本,以更全面地评估危险因素; 其次,由于研究采用了回顾性设计,依赖于医疗记录中的数据,因此存在信息偏差和数据不完整性,建议在未来的研究中考虑采用前瞻性设计,以更准确地收集相关数据;最后,研究未包括甲状腺成像报告与数据系统(TI-RADS)或颈部甲状腺癌成像报告与数据系统(CTI-RADS)分级系统,这些分级系统用于评估甲状腺结节和颈部淋巴结的特征,有助于早期诊断甲状腺癌和颈部淋巴结转移。建议在未来的研究中考虑将该参数添加进模型进行分析。

综上所述,本研究通过Logistic回归模型分析了MPTC患者发生CLNM和LLNM的危险因素。男性、年龄≤45岁、最大肿瘤直径>10 mm、被膜侵犯与MPTC患者发生CLNM和LLNM均有关。同时, LLNM的发生与CLNM发生情况有关。本研究构建的CLNM和LLNM预测模型,模型拟合度良好,有一定预测价值,有利于临床病情判定。