类风湿关节炎继发获得性血友病A 1例并文献复习

吴茜　邬秋蓉　彭元洪

【关键词】 类风湿关节炎；获得性血友病A；医案；文献复习

获得性血友病A（acquired hemophilia A，AHA）属于出血性疾病，是由于体内产生抑制凝血因子Ⅷ的特异性抗体，导致其活性降低而引起出血，通常继发于自身免疫性疾病、恶性肿瘤、某些药物的使用以及妊娠等。本病较罕见，且预后不佳，最常见的临床表现为自发性出血，实验室检查通常表现为凝血功能异常，即活化部分凝血活酶时间（APTT）显著延长，而凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）正常。本例类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）继发AHA患者，经积极控制基础疾病，根除凝血因子Ⅷ抑制物等诊疗措施后症状改善。当自身免疫性疾病患者出现不明原因的出血、凝血功能异常时，应考虑AHA可能，以达到早期诊断和治疗的目的。

1 病例资料

患者，男，53岁，2021年2月23日就诊。以多关节肿痛8年，四肢肿胀、瘀斑3 d余为主诉。患者8年前无明显诱因出现多关节肿痛，活动受限，余无特殊，多次于南充市某医院及川北医学院附属医院就诊，诊断为RA，予以醋酸泼尼松（每次10 mg，每日1次）、柳氮磺吡啶（每次1 g，每日2次）、正清风痛宁（每次120 mg，每日3次）及双氯芬酸（每次25 mg，每日3次）控制病情。后患者不定期门诊复诊，渐出现多关节肿痛，伴麻木、活动受限。1周前，患者出现1个口腔潰疡，破溃后少量出血1 d。3 d前，患者无明显诱因出现双膝关节、双踝关节肿痛，双膝关节远端皮肤大片瘀斑，右上臂小片瘀斑，遂来门诊就诊。完善类风湿抗体谱检查提示：类风湿因子IgM 1160.00 IU·mL-1，抗环瓜氨酸肽抗体 > 400.00 RU·mL-1，类风湿因子IgA 389.23 U·mL-1，类风湿因子IgG 7.44 U·mL-1。

凝血相关指标示：TT 16.00 s，血浆D-二聚体2.57 μg·mL-1，APTT 97.40 s。白细胞13.27×109·L-1，中性粒细胞百分比84.50%，红细胞3.89×1012·L-1，血红蛋白120 g·L-1，红细胞沉降率58 mm·h-1，全血超敏C反应蛋白13.66 mg·L-1。门诊以“皮肤瘀斑待诊、类风湿关节炎”收治入院。入院查体：生命体征平稳，口腔可见1个约1 cm×1 cm溃疡，双腕关节及远端皮肤大片瘀斑，右上臂小片瘀斑，双膝关节远端皮肤大片瘀斑，双腕关节、掌指关节、近端指间关节、双膝关节、双踝关节肿胀、压痛，活动受限，双膝骨擦感，浮髌试验、“4”字试验均阴性。双下肢轻度凹陷性水肿，余无特殊。

入院后完善APTT纠正试验、凝血因子以及凝血因子抗体检测，结果提示，APTT纠正试验未纠正、凝血因子Ⅷ活性明显降低，抗凝血因子Ⅷ抗体滴度升高。关节超声提示：左侧肩关节腔积液伴滑膜增厚，血流Ⅰ级；双侧肘关节积液伴滑膜增厚，血流0级。考虑为自发性关节腔内出血。

详细询问病史，患者无相关家族史，既往无自发性出血病史，入院完善肿瘤标志物筛查、胸部CT和浅表淋巴结超声等未见肿瘤征象，且既往无抗凝药物使用史，无农药及毒物接触史，故排除原发性血友病及肿瘤所致凝血功能障碍，考虑诊断为AHA；请血液内科专科会诊后，考虑患者产生自身抗体包裹Ⅷ，故积极治疗原发病，予以甲泼尼龙（每次40 mg，每日1次，使用11 d）联合来氟米特（每次10 mg，每日2次，使用11 d）、羟氯喹（每次200 mg，每日2次，使用至出院后1个月，随访结束后嘱患者门诊评估病情后调整用药）、环孢素（每次100 mg，每日2次，使用至出院后1个月，随访结束后嘱患者门诊评估病情后调整用药）治疗。治疗后复查凝血指标结果提示部分APTT 95.10 s，考虑患者APTT仍明显延长，且反复出现关节腔内出血，评估病情后使用甲泼尼龙（每次60 mg，每日1次，使用14 d，后逐渐减量）联合环孢素（每次100 mg，每日2次，使用至出院后1个月，随访结束后嘱患者门诊评估病情后调整用药）联合环磷酰胺（每次0.6 g，每2周1次）。使用上述方案后患者无新发瘀点瘀斑出现，且原有瘀斑较前明显消退。后患者出现左上臂皮肤大片瘀斑，且再次出现自发性关节腔内出血，复查凝血指标及类风湿抗体谱提示APTT 92.30 s，血浆抗凝血活酶Ⅲ活性测定161.20%，类风湿因子IgM 208.00 IU·mL-1，考虑疾病仍活跃。使用上述治疗方案后病情控制不佳，与患者家属沟通后，调整治疗方案为醋酸泼尼龙（每次60 mg，每日1次，使用14 d，后逐渐减量）联合环孢素（每次100 mg，每日2次，使用至出院后1个月，随访结束后嘱患者门诊评估病情后调整用药）联合环磷酰胺（每次0.6 g，每2周1次）联合利妥昔单抗（每次100 mg，每周1次），使用上述治疗方案1周后患者关节症状较前缓解明显，2周后双上肢皮肤瘀斑基本消失，双下肢皮下出血较前明显吸收。后患者规律返院输注利妥昔单抗及环磷酰胺，随访至出院后1个月患者关节症状明显好转，瘀斑较前基本吸收。

2 讨 论

AHA是一种罕见的出血性自身免疫性疾病，其特征是存在针对第Ⅷ凝血因子的自身抗体［1］，本病发病率极低，约为每年1/1 000 000［2］，高危人群为妊娠、产后、恶性肿瘤、某些药物反应，以及自身免疫性疾病，如RA、系统性红斑狼疮等［3］。AHA预后不佳，在明确诊断后约5%～15%的患者死亡［4］。AHA的发病机制可能是在内源性凝血途径中，当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时，可激活Ⅻ为Ⅻa，进而激活Ⅺ为Ⅺa，Ⅺa在Ca2+存在时激活Ⅸa，Ⅸa再与激活的Ⅷa、PF3、Ca2+形成复合物进一步激活X。而HOFFMAN等［5］研究发现，Ⅸa和凝血因子Ⅷa在血小板表面结合形成的Tenase复合体，可激活凝血因子X，凝血因子X与凝血酶原复合体结合后将凝血酶原转化为凝血酶（凝血酶Ⅱa），而Ⅷ抑制物则通过抑制Tenase复合体，抑制凝血因子X与凝血因子Va（凝血酶原复合体）结合，进而抑制凝血酶原转换为凝血酶，导致出血的发生。AHA的临床表现为瘀斑、大面积瘀伤、贫血以及严重的出血［6］，其中最常见的临床表现为出血。这种出血可以是自发的，也可发生手术或损伤后［7］，并且具有死亡率高，易危及生命的特点［8］。本例患者最初的临床表现即为全身多处大面积瘀斑，后逐渐出现自发性关节腔内出血。

AHA实验室检查的特点为APTT显著延长，而PT、TT正常，且1∶1正常的血浆不能纠正，同时可在血浆中查见抗Ⅷ因子抗体。对于AHA的明确诊断可进行血清抑制物的检测，若患者血清中凝血因子Ⅷ抑制物 > 0.6 BU·mL-1，FⅧ活性 < 50%，则可诊断为AHA［9］。有研究表明，AHA继发于自身免疫性疾病的概率为20%，并且有4%～8%的概率与RA相关［10］，可发生于RA的非活动期［11］。RA等自身免疫病易继发AHA的机制并不十分清楚，大部分的研究表明可能与RA患者产生自身抗体包裹Ⅷ因子有关。杨帆等［12］曾在文章中提到血清中出现针对自身组织、器官或细胞的自身抗体被认为是自身免疫疾病的基本发病机制，而获得性血友病即为机体出现针对凝血因子的自身抗体，这类自身抗体多数属于IgG4亚群，通常与FⅧ因子C2、A2或A3区域结合。如系统性红斑狼疮继发AHA时被认为是非特异性自身抗体与vWF因子或者血浆FⅧ与vWF复合体结合形成免疫复合体，随后与相应Fc片段结合而致病［13］。

AHA的治疗原则为积极控制原发病、控制急性出血及预防可能的出血［14］。积极治疗原发病的目的在于消除自身抗体，可选择的药物主要有激素、环磷酰胺、利妥昔单抗等。有研究表明，利妥昔单抗对AHA和RA均有效［15］。SCHMALZING等［16］临床研究发现，使用利妥昔单抗治疗AHA后，临床缓解时间可达6个月；其机制可能是抑制了分泌抗Ⅷ抗体、类风湿因子以及抗CCP抗体的B淋巴细胞，从而达到治疗目的［17］。对于上述药物的选择，可根据病情的严重程度及自身抗体，即凝血因子Ⅷ抑制物效价决定是单用某种药物或是几种药物的联合使用。若抑制物水平较低，可选择单独使用利妥昔单抗；但抑制物水平较高时，则需联合使用环磷酰胺和利妥昔单抗［18］。对于难治性患者，可选择大剂量静脉用丙种球蛋白或者血浆置换。本例患者属于自身免疫疾病继发的AHA，2014年［19］、2021年［18］AHA的诊断和治疗指南，以及ROSSI等［20］长达10年的单中心研究表明，利妥昔单抗对于AHA的治疗是有效的，建议将其作为有潜在自身免疫疾病的一线治疗。故本例患者在使用激素联合环磷酰胺治疗后疾病控制不佳，调整为激素联合环磷酰胺联合利妥昔单抗后，成功控制原发病，症状好转明显。

AHA治疗的另一原则即控制出血，主要有使用旁路药物或使用升高循壞FⅧ因子水平的药物2种方法［21］。上述2种治疗方法的选择同样需要根据抑制物效价来决定，如为低效价（一般 < 5 BU）则使用较高剂量的人FⅦ因子产品，如抑制物效价高则首选旁路药物［22］。可供选择的旁路药物有重组活化人凝血因子Ⅶ和活化凝血酶原复合物［23］。

综上所述，当RA等自身免疫性疾病患者出现皮下出血征象，或实验室检查提示APTT延长，而PT、TT正常时，需警惕获得性血友病的可能，应及时进行早期筛查以便尽早诊断及治疗。目前，对于自身免疫性疾病继发的获得性血友病的治疗尚无统一结论，根据文献复习及对本例患者治疗经过的梳理，认为利妥昔单抗治疗本病是有效的。利妥昔单抗治疗此类疾病的优势在于它对2种疾病都具有确切的疗效。但由于本病发病率低，缺乏临床资料，故对于其发病机制及治疗方案仍需进一步研究。

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收稿日期：2023-03-09；修回日期：2023-04-26

基金项目：南充市科学技术局2019年市校合作科研专项资金项目（19SXHZ0140）；川北医学院附属医院院级课题项目（2021ZD017）

作者单位：川北医学院附属医院，四川 南充 637000

通信作者：彭元洪 四川省南充市顺庆区茂源南路1号，65843626@qq.com