JAK抑制剂联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的有效性和安全性综述

姜平　何东仪

【摘 要】 JAK抑制剂是治疗类风湿关节炎的一种新型小分子靶向口服药物，通过抑制JAK通路降低细胞因子信号转导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。从2017年第一款JAK抑制剂托法替尼进入中国并被批准用于治疗类风湿关节炎后，打破了传统抗风湿药物和生物药的治疗途径，开启了口服生物制剂治疗的新时代，为医生和倾向于口服治疗方案的类风湿关节炎患者提供了一个新的治疗选择。由于类风湿关节炎疾病的特殊性，加上部分患者對甲氨蝶呤不敏感，甲氨蝶呤与生物制剂的结合为临床治疗提供了新的思路。以JAK抑制剂联合甲氨蝶呤这一治疗方案为论述点，通过对近5年国际医疗领域采用这一方案治疗类风湿关节炎的相关研究进行归纳总结，并阐述其有效性和安全性，为国内风湿领域在类风湿关节炎的治疗上提供一些新见解。

【关键词】 类风湿关节炎；JAK抑制剂；甲氨蝶呤；疗效；安全性

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜炎症为特征的慢性炎症性疾病，可导致关节软骨侵蚀破坏、损伤。随着病理生理学的不断发展，新的药物策略和化合物应运而生［1-2］。目前，前沿的治疗药物主要包括生物制剂型抗风湿药（bDMARDs）和靶向合成型抗风湿药（tsDMARDs），尤其是小分子药物JAK抑制剂的出现，革新了RA的治疗，具有改善病情、安全性好、口服用药便捷等优势，为RA提供新的治疗策略，改变了RA的管理和预后，代表RA治疗的一个新里程碑［3］。甲氨蝶呤（MTX）是RA的一线治疗药物，用于RA的基础治疗［4-6］。但临床研究表明，MTX的持续有效率1年时为50%～90%，5年时为25%～79%［7］，在对MTX治疗反应不足的情况下，可以使用新型抗风湿药，如肿瘤坏死因子-α抑制剂、JAK抑制剂等［8］。目前，这些新型抗风湿药与MTX之间的联系受到国际社会的重视，越来越多的研究开始聚焦于两者的联合使用［9］。本文以JAK抑制剂联合MTX治疗RA为论述点，查阅近5年国际上针对这一联合治疗方案的相关研究报道，并归纳总结其有效性和安全性。

1 JAK抑制剂

JAK激酶是结合跨膜细胞因子受体的胞质区并通过1型和2型细胞因子受体介导信号转导的蛋白酪氨酸激酶。JAKs存在于哺乳动物体内，有4个不同的亚型：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）。其中，只有JAK3表达于造血细胞，其他3种均在成年小鼠组织中普遍表达。通常一种JAK激酶能被多种细胞因子激活，一种细胞因子也可能影响多种STAT酶活性。JAK抑制剂可以抑制JAK-STAT信号转导，从而治疗由于JAK-STAT通路中的功能蛋白失调导致的多种炎症性疾病。

2 不同类型JAK抑制剂联合MTX治疗RA

2.1 托法替尼 托法替尼是一种有效抑制JAK1和JAK3活性，阻断多种炎性细胞因子信号转导的选择性JAK抑制剂，是第一个被批准用于治疗RA的口服型tsDMARDs［10-11］。多项研究表明，托法替尼作为单一疗法或与MTX联合使用，在治疗活动期RA方面是有效的，总体耐受性良好。2项日本研究结果表明，与单一药物治疗相比，MTX联合托法替尼治疗RA显示出更多的益处，托法替尼单药治疗达到ΔCDAI降低≥85%的患者比例为28.8%，而托法替尼联合MTX为37.2%。而在剂量上，托法替尼无论是5 mg，每日2次，还是10 mg，每日2次，与不同剂量的MTX联用治疗中重度RA患者的疗效大体相似［12-13］。长期安全性上，托法替尼联合MTX治疗6～12个月，与之前使用托法替尼的临床随机对照试验相比，没有出现新的安全信号，而低剂量组的总体不良事件频率通常是低于高剂量组的，低剂量/高剂量的总体不良事件发生率为50%/66.7%。另有其他国家的多项临床研究和Meta分析也得出类似的结论，为这一联合用药方案提供了理论支持［3，14-17］。

2.2 巴瑞替尼 巴瑞替尼是一种口服的人工合成的小分子药物，它通过针对参与炎症反应的JAK/STAT通路调节细胞因子信号，优先并高度选择性抑制JAK1和JAK2［18］，在对csDMARDs反应不足RA患者的Ⅱ期研究中显示出良好的疗效［19］。一项为期52周纳入584例患者的巴瑞替尼联合MTX治疗RA研究结果显示，巴瑞替尼联合MTX治疗对关节的结构性损害小于MTX单一治疗，共有85例患者在52周时mTSS > SDC较基线有变化。其中21.9%接受MTX治疗的患者，14.9%接受巴瑞替尼治疗，10.1%接受巴瑞替尼联合MTX治疗，在抑制关节破坏进展程度上表现出显著的优势［20］。在改善RA症状和疾病活动度上，巴瑞替尼联合MTX也显示出更好的益处。巴瑞替尼单药治疗的持续DAS28-hsCRP≤3.2的OR为2.8（95%CI = ［1.7，4.4］），巴瑞替尼 + MTX的OR为3.3（95%CI = ［2.2，5.1］）。且在长达18个月的安全性评估中，严重不良事件发生率也很少［21］。

2.3 乌帕替尼 乌帕替尼在2019年获得对MTX反应不足或不耐受的中、重度活动期RA患者治疗的批准［22］。它对JAK1的选择性高于JAK2、JAK3和TYK2。在Ⅱ、Ⅲ期研究中，乌帕替尼均有效且耐受性良好［23-24］。在一项Ⅲ期多中心双盲研究中，乌帕替尼联合MTX治疗对RA患者疾病活动性减低以及疼痛和功能的改善比对照组更有益处。在48周时，乌帕替尼联合MTX的止痛效果优于对照组（-36.7 vs -32.1，P < 0.05），SF-36 PCS持续改善（9.8 vs 8.1），CDAI-LDA也得到较好的提高（47% vs 34%，P < 0.001）。在放射学进展上低于对照组，且第26周对放射学进展的显著抑制效果在第48周保持不变，与对照组相当［25］。

2.4 非戈替尼 JAK1优先选择抑制剂非戈替尼于2020年批准上市［26］，用于治疗对常规疗法反应不足的RA，包括预防结构性关节损伤。研究表明，在对MTX反应不足的患者中，非戈替尼在疾病活动性应答率方面不逊于阿达木单抗，显示出持续的疗效和长期的安全性［27-28］。一项为期52周的Ⅲ期多中心双盲临床试验评估了非戈替尼联合MTX的疗效［29］，结果显示，非戈替尼200 mg联合 MTX和非戈替尼100 mg联合MTX均可显著改善活动期RA患者的体征、症状和身体功能。非戈替尼200 mg联合MTX治疗的患者中有81%达到主要治疗终点，而接受MTX治疗的患者中只有71%达到主要终点（P < 0.001）；与MTX相比，非戈替尼100 mg联合MTX治疗24周时的ACR20有效率（80%）显著高于MTX（P = 0.017）；在24周时，接受非戈替尼200 mg联合MTX（54%）和非戈替尼100 mg联合MTX（43%）患者的DAS28-CRP较MTX（29%）明显提高（P < 0.001）。安全性上，在52周内，非戈替尼与MTX的感染率和严重感染率相当。接受非戈替尼200 mg联合MTX、非戈替尼100 mg联合MTX和MTX患者分别报告了36%、37%和38%的感染。相似的研究结果在其他研究中也被证实，表明这一联合方法在RA治疗上具有较大的潜力［30-31］。

2.5 培菲替尼 培菲替尼是一种多靶点抑制剂，通过抑制JAK家族所有成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性发挥作用［32］，其治疗RA的有效性和安全性已经在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中进行了研究。在2项研究中，培菲替尼在RA治疗上均具有良好的耐受性和安全性，结果显示，培菲替尼100 mg组和150 mg组在第12周的ACR20反应均显著高于安慰剂组（P < 0.05）；且在減轻RA症状和抑制关节破坏方面明显优于安慰剂组（P < 0.05）［33-34］。

与其他JAK抑制剂相比，培菲替尼具有可接受的安全性和耐受性，没有新的安全信号。总之，培菲替尼已被证明能有效减轻先前对csDMARDS反应不足的RA患者症状，且在ACR20和ACR50反应率中显示出剂量依赖的反应。但与MTX联用治疗RA的相关临床研究尚未有报道，期待后续的研究结果。

3 小 结

JAK抑制剂在RA治疗的应用是一个快速发展的领域，从第一款JAK抑制剂的出现到后续的不断发展，它们提供了一种新的靶向口服治疗方法［35］，且多项临床研究表明与TNF抑制剂的疗效相当，同时保持了类似的安全性，使它们成为对RA患者特别有吸引力的一种新的治疗选择［8，36］。尽管有许多生物制剂被引入治疗RA和其他形式的关节炎，但低剂量MTX仍然是RA治疗的金标准。MTX通常是治疗RA和其他形式关节炎的一线药物，它可以增强大多数生物制剂对RA的疗效［6］。但随着越来越多的RA患者对MTX治疗不敏感或反应不足，导致症状无明显缓解，疾病活动性仍旧较高，因此，MTX与生物制剂的结合为临床治疗提供了新的思路［37］。本文对5种类型JAK抑制剂进行了介绍，并对它们联合MTX治疗RA的相关研究进行了归纳总结，结果显示，JAK抑制剂联合MTX具有优于单一药物治疗的优势，且在安全性方面无显著差别，具有较好的耐受性，可以成为RA治疗的一种新选择。但由于JAK抑制剂临床使用时间较短，相关研究的数量和规模仍旧不足，归纳总结的观点具有一定的局限性，需要之后随着研究的不断增多来进行丰富和完善。

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收稿日期：2023-04-03；修回日期：2023-05-28

基金項目：国家自然科学基金面上项目（82074234）；国家中医药管理局，区域中医（专科）诊疗中心建设项目-风湿病科（2018-2022）；上海市卫健委华东片区中西医结合关节病专科联盟项目（ZY〔2021-2023〕-0302）；上海市何东仪名中医工作室建设项目（SHGZS-202220）

作者单位：1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属光华医院，上海 200052

通信作者：何东仪 上海市长宁区新华路540号，hedongyi1967@shutcm.edu.cn