血清HE4、CA125联合血浆D-二聚体检测在子宫内膜癌诊断中的应用价值

陈毅红 杨汉才 罗强 黎艺 陈良娟 黄敏

子宫内膜癌（endometrial carcimona，EC）是由子宫内膜腺体的腺瘤衍生出来的一组最常见的恶性上皮性肿瘤。这种肿瘤从子宫内膜开始发展，而且是恶性的[1]。女性生殖道肿瘤由其引起的占20%～30%[2]。近年来，EC 发病率呈上升趋势，且发病年龄呈年轻化趋势，女性身心健康受到严重威胁[3]。其与内分泌和遗传共同作用有关，目前还没有完全弄清引起 EC 的原因和致病的机制[4]。超声、子宫诊断性刮痧、宫腔镜等为临床上最常用的子宫内膜病变的检查和诊断，但都属于辅助检查手段；而且EC 早期临床症状并不明显，有些患者在确诊时已经到中晚期，如何提高 EC 早期的诊断率迫在眉睫。随着生物检测技术的不断发展，肿瘤标志物因其简便快速、创伤性小、高效经济等优点，逐渐成为EC 的重要诊断方法[5]。基于上述研究结果，为明确血清糖抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125），人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）联合血浆D-二聚体（D-dimer，D-D）检测价值，选取2021 年6 月—2023 年4 月罗定市人民医院80 例不同疾病类型患者及健康女性40 例进行分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年6 月—2023 年4 月罗定市人民医院恶性子宫内膜病变患者（子宫内膜癌组40 例），年龄37 ～75 岁，平均（49.83±2.77）岁，临床分期：Ⅰ～Ⅱ期28例，Ⅲ～Ⅳ期12 例。子宫良性疾病患者（良性病变组40 例）为试验组，年龄28 ～ 78 岁，平均（47.95±3.24）岁。同期于罗定市人民医院进行体检的健康女性为对照组（健康对照组40 例），年龄29 ～ 74 岁，平均（48.73±3.02）岁。三组年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经罗定市人民医院医学伦理委员会批准实施。

纳入标准[6]：（1）子宫内膜癌组符合子宫内膜癌诊断，病理证实。（2）良性病变组经病理证实，包括子宫肌瘤、子宫腺肌病、绝经后阴道出血等。（3）健康对照组为无免疫性疾病的健康女性。（4）所有研究对象临床资料较为完善，患者及家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准[7]：（1）不配合检测者。（2）有脏器疾病史者。（3）凝血障碍者和严重感染者。（4）伴有其他恶性肿瘤者。（5）入组前1 个月内有激素、免疫、抗生素等治疗史者。

1.2 方法

采集所有研究对象空腹静脉血2 支，取其中1 支3 mL，常温下离心3 000 r/min，离心10 min，分离血清标本，检测方法如下：在4 h 内，利用电化学发光法对血清中的HE4 和CA125 水平进行检测，应用德国罗氏全自动化学发光免疫分析仪[罗氏诊断产品（上海）有限公司，型号：cobas 8000e602，国械注进20153401247]和相应试剂。在另一支真空抗凝管中注入静脉血2 mL，进行抗凝处理。常温下取样，离心速度 3 000 r/min，离心时间 10 min，再取血浆标本。应用免疫比浊法，利用法国思塔高全自动凝血分析仪（上海聚慕医疗器械有限公司，型号：STA-R Evolution，国械注进20162400821）对血浆进行 D-D 水平的检测。必须严格按照试剂盒和仪器使用说明进行各项操作。 本预案诊断指标阳性者分别为：绝经前 HE4 值＞88.7 pmol/L，绝经后 HE4 值＞ 105pmol/L，CA125 值＞35 U/mL，D-D 值＞ 1.35 mg/L。

1.3 观察指标

统计不同组别及子宫内膜癌不同分期患者的血清HE4、CA125、血浆D-D 检测水平结果，评价价值。敏感度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100%，特异度=真阴性/（真阴性+假阳性）×100%，阳性预测值=真阳性/（真阳性+假阳性）×100%，阴性预测值=真阴性/（真阴性+假阴性）×100%[8-9]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（x-±s）表示，进行t检验；计数资料用n（%）表示，行χ2检验。采用相关性Pearson 相关系数，受试者工作特征（ROC）曲线用于评价诊断标记物在子宫内膜癌中的应用价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清结果比较

子宫内膜癌组HE4、CA125 及血浆D-D 检测高于试验组与对照组（P＜0.05），见表1。

表1 三组血清结果比较 （x- ±s）

2.2 子宫内膜癌组不同分期血清结果比较

子宫内膜癌组中Ⅰ～Ⅱ期患者血清HE4、CA125、血浆D-D 检测水平结果低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 子宫内膜癌组不同分期血清结果比较 （x- ±s）

2.3 血清HE4、CA125 联合血浆D-D 检测的诊断价值

联合检测诊断价值高于单独检测，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 血清HE4、CA125 联合血浆D-D 检测的诊断价值对照（%）

2.4 子宫内膜癌血清相关性分析

Pearson 相关性分析，子宫内膜癌患者HE4 与 CA125及 D-D 呈正相关（r=0.576，0.618，P＜0.05）；CA125 与D-D呈正相关（r=0.649，P＜0.05）。

3 讨论

子宫内膜癌是一种恶性肿瘤，原发于子宫内膜。子宫内膜癌的发病率近年来逐年上升，且呈年轻化趋势，原因是外源补充性的雌激素在临床中被广泛地应用，人体平均寿命逐步的延长，饮食结构较早期的生活条件比较下发生巨大改变，社会及生活环境的伴随性改变等诸多因素的影响[10]。从目前已经公布的数据来看，子宫内膜癌的发病率和死亡率在我国经济发达地区已经超过宫颈癌，成为目前在女性生殖系统诊断为肿瘤的首要问题，对女性的生命安全产生较大的威胁[11]。子宫内膜癌随着发病年龄的不同，临床症状也有所不同，患者在停经前主要表现为阴道不规则出血和月经紊乱[12]。少部分患者主要以腹痛、腹部包块为异常表现；为进一步了解疾病情况而就诊，此类患者与未出现异常表现的患者比较，通常病情已有进展。子宫内膜癌患者一旦在绝经后出现，症状多是阴道不正常的出血或阴道流液等。子宫内膜癌的确切诊断方法是通过诊断性刮宫和送组织样本到病理检查来确定[13]。此法对确定肿瘤的病理类型和细胞分化十分关键，但此法从临床分期来说意义不大。目前，妇科领域的研究热点之一就是提高子宫内膜癌早期的诊断率。提高早期诊断率是提高患者存活率和预后的重要方法，尤其在EC 方面更是如此。单一指标检测对敏感性和特异性较低，不能满足临床需求；虽然肿瘤标记物已成为恶性肿瘤辅助诊断的手段之一。因此，在多指标联合检测EC 患者方面，其早期诊断和早期治疗结合不同的血清肿瘤标志物显得十分重要。但最佳的肿瘤标志物组合在临床上尚无定论[14]。血清CA125 是诊断和检测EC 的主要肿瘤标志物，但在子宫内膜异位症等疾病中也有明显上升，故敏感度和特异度不高。作为近年来新发现的肿瘤标志物，乳清酸蛋白基因编码的人附睾上皮的分泌型糖蛋白HE4 被发现在EC 发生和发展过程中发挥着重要作用[15]。其高度表达仅出现在卵巢癌组织中，健康卵巢组织等肿瘤组织则无此表现。卵巢癌早期由于分子量较小，进入血液循环的可能性较大。近年来，一种能够帮助卵巢癌早期诊断的新型肿瘤标志物被发现。王甜甜等[16]研究发现，血清HE4 水平可以作为EC 的早期诊断指标，且其对EC 诊断的敏感性和特异性均高于CA125。由于过度增生血管的肿瘤组织和相对较高的溶解肿瘤细胞纤维蛋白的活动，使肿瘤患者往往处于高度凝固的不正常状态。D-D 是一种特异性产物，它产生于纤维蛋白的原始降解过程中[17]。一般健康人血浆中 D-D 含量较低，但如果D-D 水平上升则表示体内血液呈高凝状态，溶解性增强，生长和转移的重要前提条件是肿瘤细胞的高度凝聚状态。D-D 水平上升反映了凝血和纤溶系统在机体内的双重激活作用，也就是继发性纤溶酶活性的增强和凝血酶生成的增加；而这两种作用使许多恶性肿瘤中都有凝血系统机制的改变，这常常暗示着肿瘤的进展、血管的生成，甚至是转移，这就造成了血栓或者栓塞的出现[18]。凝血功能异常的症状通常出现在中晚期恶性肿瘤患者身上。肿瘤在恶性生长过程中，往往会导致晚期患者容易并发血栓栓塞综合征的凝血和纤溶功能障碍，因此，D-D 往往表现失常。该研究主要探讨EC诊断中联合检测患者血清 HE4、CA125 及血浆D-D 水平的应用价值，期望为EC 早期诊断和治疗、提高患者生存率提供基础。本研究中，子宫内膜癌组血清HE4、CA125、血浆D-D 检测高于试验组与对照组（P＜0.05）。子宫内膜癌组中Ⅰ～Ⅱ期患者血清HE4、CA125、血浆D-D 检测水平结果低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。子宫内膜癌血清HE4 与CA125 及D-D 呈正相关（r=0.576，0.618）；CA125 与D-D 呈正相关（r=0.649），联合检测诊断价值更高（P＜0.05）。此文的研究结果为子宫内膜癌诊断的后期标准制定提供了借鉴内容[19]。

综上所述，在子宫内膜癌患者血清HE4、CA125 及D-D水平均呈高表达，并与子宫内膜癌患者的临床分期有一定的相关性，可帮助临床判断子宫内膜癌患者的病情进展情况，三项联合检测的方式对子宫内膜癌的早期诊断具有重要的临床价值。