单味补肾中药防治原发性骨质疏松症研究进展

哈斯，张宇

1.内蒙古自治区中医医院骨伤科，内蒙古呼和浩特 010000；2.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古呼和浩特 010000

骨质疏松症是以骨量减少、骨密度降低、骨皮质变薄、骨脆性提升、骨微结构破损为主要病理改变，导致骨折危险性增加的一种全身性骨病[1]。因其初期可无明显症状，故也被称为“寂静的疾病”，潜在的危害着中老年人的生活健康。骨质疏松症分为原发性与继发性两大类。原发性骨质疏松症（primary osteoporosis，POP）包括绝经后骨质疏松症、老年骨质疏松症及特发性骨质疏松症[2]。目前对POP的治疗主要以药物为主，常用的西药根据作用机制可分为骨吸收抑制剂（如双膦酸盐类、降钙素类、绝经激素治疗等）、骨形成促进剂（甲状旁腺激素类似物）、双重作用药物（锶盐、硬骨素单抗）及其他机制类药物（活性维生素D、维生素K2类），具有较好的治疗效果[3]。但西医对此病的治疗具有疗程长、禁忌证较多等局限性，且伴有不同程度的不良反应，导致患者依从性低。现临床数据表明，传统中药对POP的疗效颇为显著，具有经济、安全、基本无不良反应等独特优势，且其中尤以补肾类中药最为突出，目前已被多国作为指南所推介[4-5]。

1 中医对POP的认识

1.1 对病名的认识

POP是现代医学提出的病名，祖国医籍中并无直接的表述。中医学认为肾者，主骨生髓。因肾藏精，精能生髓，骨靠髓养，肾主骨因。若肾精不足，骨髓生化无源，则骨骼失去濡养，骨密度下降，引发骨质疏松。“肾藏骨髓之气”，POP作为一种与龄增长密切相关的疾病，与肾中精气的盛衰密切相关。故将POP视为肾精气不足，进而导致骨枯而髓减、骨失滋养的慢性退行性疾病，并将其归属为“骨痿”、“骨痹”等范畴。其中以“骨痿”对其描述最为准确，现也将之作为POP的临床诊断。

1.2 对病因病机的认识

POP在临床上主要造成肌肉萎软无力、骨骼疼痛、骨折发生率增高等，严重影响患者生活质量。其病因以先天禀赋不足、后天摄养失调为内因，外邪侵袭为诱因，与年龄、性别、体质等因素相关。临床上众多研究基于肾来论治均取得较好疗效，可见肾虚是本病的关键病机。裘越等[6]通过数据挖掘总结POP的主要病位在肾，病理因素主要为瘀血，核心病机以“肾虚”为主。肾精可分阴阳，故其下又可分为肾精亏虚、肾阳虚及肾阴虚。“肾藏精，精血相生……血虚则不能营养筋骨”，若肾精亏虚，精血生化不足，日久骨络空虚，骨骼失养，发为骨质疏松。“肾者水也，而生于骨，肾不生，则髓不能满，故寒甚至骨也”，当肾阳虚衰，不能充骨生髓，引起外寒侵袭或寒邪内生，致使骨松不健。“骨痿者，生于大热也”，若肾阴亏虚，精失所藏，不能养髓，骨髓不固，亦致骨质疏松，二者相互协调，共同维持骨骼生长发育。

1.3 相关机制研究

骨矿含量与肾的盛衰密切相关，现代医学研究发现，肾虚证患者的骨密度明显减少[7]。且肾虚可引发内分泌功能紊乱，影响相关因子的调控，进而影响骨骼代谢。对于肾虚证的形成机制，现临床研究将其指向下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能部分或全部紊乱，致性激素水平下降，使成骨功能衰退，骨量减少，最终引发骨质疏松。并且丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的过度激活亦可导致肠道菌群结构紊乱，阻碍钙的吸收进而影响骨的代谢平衡[8]。溯其根源，导致骨质疏松形成的根本机制在于骨重建的失衡，即破骨细胞去除旧骨和成骨细胞形成新骨之间的失衡。研究证实补肾中药能促进成骨细胞增殖、抑制破骨细胞活性及调节激素水平。骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）是骨髓生成及骨髓微环境构成的重要部分，具有分化形成骨、软骨、脂肪及成肌细胞等的多种潜能。补肾中药能够促进BMSC增殖，除增强其向成骨细胞分化的能力外尚能抑制其脂化，促进骨形成以防治POP。此外，对POP发生发展过程中多种细胞因子的研究均证实与骨密度相关，如胰岛素样生长因子-1能促进成骨细胞分化，提高骨密度；基质金属蛋白酶-9能促进细胞间质成分降解，加快钙盐代谢、打乱钙磷代谢导致骨质代谢异常；内皮素-1可诱导骨质间质成分细胞缺血损伤、促进胶原纤维等分解并加快骨吸收。补肾类中药可上调胰岛素样生长因子-1表达，降低基质金属蛋白酶-9及内皮素-1水平来防治POP[9]。

2 单味中药防治POP

2.1 巴戟天

巴戟天，味辛、甘，性微温，功可补肾阳，强筋壮骨。《本草新编》载：巴戟天温补命门，又大补肾水，实资生之妙药。现代药理研究发现巴戟天具有抗骨质疏松、抗炎、抗氧化等多种生物活性，其内含有的蒽醌类化合物对POP的防治展现出良好的潜能。巴戟天寡糖作为主要药效成分，具有较好的抗骨质疏松及改善氧化应激作用，研究证实低剂量的巴戟天寡糖能有效提高骨质疏松小鼠的骨密度，改善骨破坏，且效果优于维生素D3[10]。巴戟天提取物能促进成骨细胞增殖及抑制破骨细胞活性来提高骨密度，并在一定程度上维持骨的微观结构，提高骨的最大载荷[11]。胡英勇等[12]的研究中巴戟天水提取物能有效提高大鼠股骨密度、提升骨钙含量来改善骨质疏松，并推测巴戟天水提取物具有雌激素样作用能调节雌性激素水平。刘文静等[13]则基于代谢组学研究得出巴戟天水提取物可能通过调节机体紊乱的脂代谢及核酸代谢来改善骨质疏松，为绝经后骨质疏松的治疗提供新依据。巴戟天醇提物则能上调卵巢切除大鼠血清瘦素及其受体的表达，除改善骨代谢异常外，亦可促进BMSC成骨化并抑制成脂化[14]。龙华等[15]的临床研究中相比于阿仑膦酸钠片，单味巴戟天水煎液能更有效的提高患者骨密度，改善骨质疏松。

2.2 淫羊藿

淫羊藿，又名仙灵脾、弃杖草，味辛，气温，有补肾阳，强筋骨，补腰膝之效。研究证明淫羊藿可通过多种信号通路活化成骨细胞，并对破骨细胞有直接的抑制作用。其有效成分淫羊藿苷及淫羊藿总黄酮能有效防治骨质疏松。其中淫羊藿苷能促进成BMSC、脂肪干细胞的成骨化及抑制脂化，促进骨生成；且能提高铁代谢水平进一步加强其对破骨细胞活性、分化能力的抑制来改善骨质疏松[16-17]。临床研究中淫羊藿苷及以其为原料制备的淫羊藿苷纳米微粒均能显著增加青年大鼠的峰值骨量，提高骨密度。且后者较于前者具有疗效优、易吸收的优势，对骨质疏松有良好的预防作用[18]。淫羊藿总黄酮可有效促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞吸收来预防骨量丢失[19]。且黄酮类物质结构具有雌激素样作用，姜婵钰等[20]的研究中淫羊藿总黄酮胶囊具有类雌二醇作用，能有效改善大鼠骨小梁微结构，增加其骨量。楼兴法等[21]对老年骨质疏松性桡骨远端骨折的患者辅以淫羊藿总黄酮治疗，可明显提高患者骨密度，缩短骨折愈合时间并减少并发症。刘海燕[22]的临床观察中口服淫羊藿提取物对改善POP患者的骨密度及骨代谢指标优于碳酸钙D3片。

2.3 杜仲

杜仲，味辛、甘，气平温，入肾经。《神农本草经百种录》曰：杜仲，木之皮。内有丝连属不断，有筋之象焉，可接筋骨。内富含的木脂素类、黄酮类等活性成分可通过多种机制防治骨质疏松。对杜仲提取物的实验表明其能明显抑制大鼠脂肪间充质干细胞的成脂分化，并促进成骨化，实现双向调节提高骨强度。且杜仲中的有效成分对BMSC同样影响巨大，醇提取物可促进其增殖；皮提取物可增强其成骨分化[23]。此外，研究表明杜仲提取物可提升去卵巢骨质疏松大鼠的血清雌激素水平、促进骨代谢平衡，维持骨量以防治骨质疏松[24]。王鹏等[25]对骨质疏松性下肢骨折的患者在常规治疗上加服全杜仲胶囊，有效提高患者骨密度且无明显不良反应。脊柱骨折亦为骨质疏松患者的常发疾病，蔡风等[26]的临床研究中经皮穿刺椎体成形术后患者在基础药物治疗外联合全杜仲胶囊，相较于对照组骨密度值明显提高，极大降低了骨折的再发生概率，且能有效减轻患者的疼痛及功能障碍。

2.4 补骨脂

补骨脂，味苦、辛，气温，入脾肾二经，“治腰膝酸痛神效，骨髓伤败殊功”。其活性成分中的补骨脂素和异补骨脂素是抗骨质疏松的主要有效成分。研究表明补骨脂素可抑制破骨细胞白细胞介素-17R的表达、调控CD4+T细胞等分化来抑制破骨细胞的形成及融骨活性[27]。对于促进骨形成，补骨脂素能提高成骨细胞增殖与分化能力，并促使BMSC成骨化，抑制脂化。邱丽玲等[28]对骨质疏松性骨折的小鼠给予补骨脂素连续灌胃28d，相比于对照组可促进小鼠肌肉及骨骼的修复，为骨质疏松性骨折治疗提供新思路。异补骨脂素亦被发现具有改善骨代谢、增强骨密度、减缓软骨凋亡的潜质。尚延春等[29]的研究中异补骨脂素可提高骨质疏松症大鼠的骨密度，减轻骨结构破坏，且疗效随浓度增加而提高。金剑飞等[30]对补骨脂水提取物的研究结果表明可显著增加去卵巢大鼠的骨密度值，对POP具有潜在的保护作用。且其提取物补骨脂异黄酮，通过对小鼠体内外的研究均表明其可促进成骨细胞分化，调控成骨细胞及抑制破骨细胞分化，对骨质疏松症的治疗具有重要价值[31]。

2.5 骨碎补

骨碎补，味苦，气温。《本草新编》曰：“夫骨者，乃肾之余，接骨即补肾也”。药理研究及临床实验表明骨碎补具有较强的抗骨质疏松作用。其有效成分补骨脂总黄酮为POP中医药治疗指南推荐用药，可促进骨膜细胞向成骨细胞分化，并促进成骨细胞的增殖与分化、抑制破骨细胞骨吸收；且对BMSC的成骨分化亦有一定的促进作用[32]。且骨碎补总黄酮可促进骨内血管再生，李定等[33]实验表明其可促进大鼠骨缺损区域的成骨质量及骨膜血管形成。此外，补骨脂总黄酮有类雌激素效，可通过调节体内激素水平改善骨状态，减少骨丢失。张春琪等[34]给予绝经后骨质疏松患者口服补骨脂总黄酮（强骨胶囊），其临床疗效相较于骨化三醇胶丸更能减轻患者的骨痛。章轶立等[35]检索国内外文献系统分析并肯定了强骨胶囊对骨质疏松防治的有效性。王杰等[36]的研究中将骨碎补水煎液作用于绝经后骨质疏松小鼠模型，在一定程度上促进了大鼠成骨功能、并保护骨微结构，其推测骨碎补能通过调节肠道菌群来防治骨质疏松。

3 小结与展望

原发性骨质疏松症是一种与年龄相关的慢性代谢骨病，发病率随年龄增长而升高。病机以肾精亏虚、骨枯髓减为本，瘀血痹阻、骨络失荣为标，证型以肾虚证为主。如何有效的防治并避免其带来的潜在危害已是全球性公共问题。现代医学认为POP的形成机制为骨重建平衡的紊乱，西药作为目前治疗的主流方式，疗效确切的同时亦具有一定的不良反应。传统中药因其可长期服用且几乎无不良反应的独特优势成为POP的有效替代疗法。现大量研究表明补肾类中药对于POP的防治疗效显著，其作用机制包括对机体多因素、多途径、多靶点等调节；有效药效成分包括提取物、蒽醌类化合物、寡糖类、黄酮类等物质，通过类激素样作用、促进成骨与抑制破骨、平衡骨髓间充质干细胞与脂肪干细胞的骨向与脂向分化、调控信号通路、调节钙磷代谢等方面平衡骨代谢，提高骨密度以防治骨质疏松。且提取单味中药有效成分生产的成药成分明确，容易量化及检测，是较为理想的替代药物。然而目前的研究以细胞及动物实验居多，缺乏有效的临床数据支撑，应加大研究力度，探索新兴治疗方式以发挥中医药优势。