PPOS方案对高龄卵巢储备功能低下患者妊娠结局影响研究进展

袁雪娇，张若鹏

1.大理大学临床医学院 大理大学第一附属医院，云南大理 671000；2.大理大学昆明市妇幼保健院硕士研究生联合培养基地，云南昆明 650000

近年来，不孕不育发病率居高不下，卵巢储备功能低下（diminished ovarian reserve，DOR）逐渐成为最主要的发病原因之一，DOR患者也越来越愿意去尝试通过人类辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）成功受孕，而想要成功通过ART技术获得满意的妊娠结局必须要解决DOR这一导致助孕失败的不利因素，高龄是DOR一个关键的负面影响因素，高龄DOR患者面临的低妊娠成功率同样也是目前生殖医学面临的一大难题。目前哪一种促排卵方案最适合高龄DOR女性至今没有达成共识，本文对高龄DOR女性应用高孕激素状态下促排卵（progesterone-primed ovarian stimulation，PPOS）方案的妊娠结局及安全性的研究进展作一综述。

1 DOR的定义及诊断

DOR指的是卵巢内存留卵泡的数量减少以及质量下降，即卵泡在卵巢皮质区内生长发育并形成一定数量的优质卵母细胞的能力下降，是卵巢衰竭的前兆状态，它反映女性生育潜能的明显降低。这种卵巢功能的下降，一般伴有性激素的异常改变，导致生殖内分泌功能紊乱。可以表现为月经周期延长、每次经期的经量减少、闭经等月经的改变，还可以出现潮热、多汗、情绪改变、生殖道干涩、骨质疏松等雌激素水平低下的表现，甚至出现不孕不育、反复流产等。卵巢功能减退是一个逐渐进展的过程，只有提前预防、早期诊断和及时积极的干预治疗，才能避免最终不可逆的发展为严重影响患者的生育能力的卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）结局，从而避免患者生活质量的降低以及不断增加的心理压力。年龄与卵巢储备功能呈负相关，年龄越大，卵巢储备功能越差，卵泡数目越少，体外受精与胚胎移植（invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET）成功率越低。但有关DOR的诊断，国内外临床上尚未达成一致，临床上多应用敏感度、特异性较高的指标综合预测卵巢储备能力，即采用基础卵泡刺激素水平（basal follicle-stimulating hormone，bFSH）≥10IU/L辅以B超影像学表现如窦卵泡数<7枚及其他血清学检查结果如抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）<0.5～1.0ng/ml来辅助评估卵巢储备功能。

2 PPOS方案的机制

下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamus-pituitaryovary axis，HPO轴）是由下丘脑、垂体和卵巢三者构成的神经-内分泌调节系统，下丘脑是HPO轴的启动中心，脉冲式释放促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）从而调控卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和促黄体生成激素（luteinizing principle，LH）的生成。FSH能够促进卵泡生长发育，LH能够在排卵前促使卵母细胞成熟，促进排卵。腺垂体分泌FSH和LH除了受GnRH激素的调控作用，同时也受卵巢雌激素（oestrogen，E2）的正、负反馈调节。在卵泡晚期，接近成熟的卵泡分泌的E2达到阈值（≥200pg/ml）并保持4h以上，雌激素的正反馈作用导致GnRH大量释放，LH也达到分泌高峰，进一步卵泡完全成熟并从卵巢中排出。故LH峰是即将排卵的可靠指标。而早发LH峰是COH过程中诱发了多个卵泡生长发育，其分泌的E2浓度超过正反馈发生的阈值，LH浓度升高导致未发育成熟的卵泡提早发生排卵，从而引起获卵数少、卵母细胞质量差、周期取消等。在卵泡期添加外源性或内源性孕激素（progestogen，P）可阻断多卵泡发育引起的持续性高E2产生的正反馈作用，抑制早发LH峰出现。这就是PPOS方案的理论依据，基于以上理论，PPOS促排卵方案采用外源性P联合人绝经期尿促性腺激素（human menopausal gonadotropin，hMG）在启动多个卵泡发育的同时，抑制早排卵，进而获得高质量的多个卵母细胞。

3 PPOS方案应用于高龄DOR患者的研究进展

年龄与DOR的发生、发展密切相关，与患者妊娠结局更是密不可分。高龄DOR患者在促排卵过程中常常因为卵巢功能低下、导致窦卵泡数减少、可利用胚胎数减少以及周期取消率升高。故而何种方案能够显著增加获卵数，降低周期取消率备受瞩目。张红等[1]对不同年龄段DOR患者妊娠结局的研究表明不论是微刺激方案还是PPOS方案，年轻DOR患者临床妊娠率和活产率均较高，DOR患者妊娠结局的重要影响因素是年龄。李霞等[2]关于不同年龄段DOR患者应用PPOS方案相应的妊娠结局的研究中，按照患者不同年龄分为三组（≤35岁组、35～40岁组、≥40岁组），结果发现≤35岁组临床妊娠率显著高于≥40岁组，因此得出结论≤35岁DOR患者临床妊娠率仍较高，PPOS方案应用于DOR患者的周期临床妊娠率与年龄密切相关，且随年龄的增长而逐渐降低。张俊涛等[3]对127例不同年龄阶段的DOR患者应用PPOS方案进行研究，也发现高龄DOR患者采取PPOS方案仍可以获得较为满意的胚胎。

3.1 抑制早发LH峰

张丽等[4]在POR患者采用PPOS方案的妊娠结局的研究中发现PPOS方案能较好的抑制不同年龄阶段的患者发生早发LH峰。刘洋等[5]研究中将153例高龄（36～47岁）DOR患者按照促排卵方案分为GnRH拮抗剂方案组、微刺激方案组以及PPOS方案组，观察患者促排卵情况及胚胎实验室指标，结果显示PPOS方案组能够有效抑制早发LH峰。罗希等[6]在高龄DOR患者分别采取GnRH拮抗剂方案及PPOS方案促排卵的研究中同样发现两种方案的促排卵情况及妊娠结局一致，但PPOS方案控制早发LH峰出现的能力更强。王莉[7]研究中同样认为在高龄DOR患者的促排卵过程中，PPOS方案比常规微刺激方案能更有效预防LH峰发生，然而其与微刺激方案在可获卵数、可利用胚胎数、优质胚胎数及临床妊娠率方面均有较好的表现，两者之间无明显差异。Chen等[8]预防早发LH峰的随机对照试验中得出相似结论，即PPOS方案防止过早LH升高方面的控制能力比GnRH拮抗剂方案更强。Turkgeldi等[9]的研究同样认可PPOS方案能够有效地防止高龄DOR患者的过早排卵，并产生与GnRH拮抗剂方案同等水平的卵母细胞数。这与颜晓红等[10]及Wu等[11]研究结果一致。在焦婷婷等[12]关于高龄DOR患者应用短方案和PPOS方案的妊娠结局的研究中，PPOS方案能够有效抑制早发LH峰且周期取消率更低。由此可见PPOS方案相比于拮抗剂方案、微刺激方案可以更好的抑制早发LH峰，对于高龄DOR患者来说可作为IVF助孕促排卵的一个选择方案。

3.2 改善妊娠结局

目前有关优质胚胎形成的相关因素研究较少，在刘尧芳等[13]关于DOR患者采取PPOS方案促排卵过程中较多优质胚胎形成的相关因素的研究中发现2PN数及2PN率与优质胚胎的密切相关，其中2PN率与优质胚胎率之间呈显著正相关；而2PN数却是导致优质胚胎形成减少的独立危险因素。一系列进一步的相关研究发现PPOS方案在改善妊娠结局方面同样有积极作用。FSH升高提示卵巢储备功能下降，赵雪含等[14]研究将328例DOR患者分为FSH正常组（bFSH<10U/L）与FSH升高组（bFSH≥10U/L），且两组均采用PPOS方案，发现高FSH组患者卵巢反应性较差，但两组成熟卵率、受精率、优质胚胎率差异无统计学意义，这与沈秀等[15]研究观点一致，说明PPOS方案应用于FSH升高患者能够有效提高优质胚胎率。Huang等[16]的研究中同样认为采用PPOS方案的POR患者在受精率、MⅡ卵母细胞率、优质胚胎率等方面优于GnRH拮抗剂方案组，甚至在临床妊娠率以及活产率方面也具有相应的优势。Chen等[17]自身对照研究中认为PPOS方案可以改善临床妊娠结局，提高优质胚胎率。随后在Mu等[18]自身对照研究也发现PPOS方案与超短方案相比，前者明显改善胚胎结局，PPOS方案组的优质胚胎率、临床妊娠率明显高于超短方案组。FSH/LH同样可以反应卵巢储备功能。于春梅等[19]研究进一步将DOR患者分为FSH/LH<2组和FSH/LH≥2组，每组分别采用PPOS方案及微刺激方案，研究中发现不论是FSH/LH<2组还是FSH/LH≥2组，PPOS方案在抑制早发LH峰方面强于微刺激组，且可以改善DOR患者卵细胞质量，故而在获卵数、优质胚胎数、优质胚胎率方面同样优于微刺激组。综上，PPOS方案能有效改善临床妊娠结局。

对高龄DOR患者来说PPOS方案仍能改善妊娠结局，获得更高的优质胚胎率。卢芳汀等[20]研究发现高龄DOR患者应用PPOS方案能显著增加优质胚胎数，降低周期取消率。Yu等[21]研究同样发现高龄DOR患者应用PPOS方案可以改善卵母细胞的数量和质量。张春晓等[22]通过对高龄POR患者助孕效果的研究同样发现，虽然PPOS方案组、LPOS方案组及GnRH拮抗剂方案组三组成熟卵率、ICSI率、2PN受精率没有明显差异，但在有效抑制早发LH峰、降低周期取消率方面，PPOS及LPOS方案有极大的优势。PPOS方案有效改善卵巢反应性，大大增加获卵数及可利用胚胎数，因而有更大概率得到更多数量的优质胚胎。倪丹等[23]在先采取双刺激方案失败后改用PPOS方案的高龄DOR患者助孕结局的自身对照研究中发现PPOS方案比较于双刺激方案能改善妊娠结局，获得更高的优质胚胎率。同样的，付养华等[24]研究中也认为高龄DOR患者采取微刺激方案在更好地抑制LH峰及获得更高的优质胚胎率方面不如PPOS方案。Tu等[25]对比PPOS方案与微刺激方案的研究中同样发现PPOS组明显有效的抑制高龄DOR患者早发LH峰，获得更多的胚胎细胞数｡该研究还认为PPOS方案在获取胚胎细胞数、正常受精数以及优质胚胎数方面有一定优势，可以增加保守性累计临床妊娠率（cumulative clinical pregnancy rate，CCPR）以及保守型累计活产率（cumulative live birth rate，CLBR），而高龄高育龄使保守性CCPR和保守性CLBR降低。因此在高龄DOR患者的方案选择上PPOS方案能更好预防LH早发峰，且提供更好的生殖结局。

3.3 冻胚移植成功率

匡延平团队在2015年首次提出卵泡期PPOS方案，在促排卵周期过程中患者的子宫内膜由于高P环境提前出现分泌期改变，进而与胚胎发育不同步，使得该方案取卵后需进行全胚冷冻及择期冻融胚胎移植，不能进行鲜胚移植，故初期此方案受到一定限制[26]。但是，目前完善的玻璃化胚胎冷冻技术使解冻后胚胎的存活率≥90%，冻胚移植的成功率和鲜胚移植无明显差距[27-28]。

3.4 PPOS方案的衍生方案

PPOS方案作为一个新的促排卵方案，还包括很多的衍生方案。唐敏玲等[29]研究进一步发现PPOS方案加雌激素治疗不仅可以抑制早发LH峰发生，而且还能改善卵巢反应性，优化卵子质量，提高优质胚胎率。胡玥玥等[30]关于达英-35短期预处理联合PPOS方案与标准PPOS方案的研究中发现在四组患者中，年龄在35～40岁、FSH>12U/L且≤14U/L的DOR患者应用添加达英-35预处理PPOS方案可以改善妊娠促排卵结局，其可利用胚胎数较标准PPOS方案组明显升高，优质胚胎率也有上升的势态。

4 小结

目前临床上尚无针对所有不孕患者统一有效的促排卵方案，每一种促排卵方案有其各自的优势。综上所述，PPOS方案应用于高龄DOR患者已被证实是安全有效的，不仅可有效抑制早发LH峰，对获卵数、胚胎质量及妊娠结局也有明显改善。多周期促排卵以累积更多的胚胎冷冻保存后再行复苏周期移植，可以使妊娠结局成功率大大增加的同时减轻患者的痛苦及经济负担，且为口服用药，使用方便，患者有更高的耐受性及依从性，因此PPOS方案在临床上逐渐成为更受患者青睐的一种促排卵方案是必然的。然而仍需要多中心的、前瞻性的随机对照研究来探讨PPOS方案的各种衍生方案能否为临床应用带来更多的价值以及为高龄DOR患者带来更圆满的妊娠结局。