艾考糊精腹膜透析液的临床优势及应用进展

杨倩，周竹

1.云南省慢性肾病临床医学研究中心，云南昆明 650032；2.昆明医科大学第一附属医院肾脏内科，云南昆明 650032

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）患者居家行肾脏替代治疗的重要治疗方式。据2018年统计，在世界范围内，接受长期透析的患者中有11%接受了PD治疗，其中超过一半的PD患者来自于中国、墨西哥、美国和泰国[1]。而且随着近年来PD技术的不断发展与革新，其相关并发症的发生率逐渐降低，长期生存率目前也与血液透析相当[2]。PD以腹膜透析液为媒介，通过腹膜透析液中渗透剂所形成的渗透压完成对体内尿毒症毒素以及多余水分的清除，另外，腹膜透析液中还包含缓冲剂及电解质，可调节机体的酸碱平衡，纠正电解质紊乱。

目前最常用的腹膜透析液为以葡萄糖作为渗透剂的，其可用于各种模式的PD治疗。但葡萄糖分子量小，易被吸收，从而导致其诱导的渗透梯度难以维持较长时间，进一步引起超滤能力下降、透析不充分。并且葡萄糖吸收后会加重ESRD患者的葡萄糖负荷，使得ESRD患者糖脂代谢受到影响，增加其心血管事件的发生率和死亡率。此外，葡萄糖腹膜透析液是一种非生物相容性的腹膜透析液，在使用时会产生许多葡萄糖降解产物（glucose degradation products，GDPs）和糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs），长期使用会损害腹膜的结构和功能，引发腹膜纤维化，也会刺激腹膜炎症因子的生成[3-4]。艾考糊精腹膜透析液作为一种新型腹膜透析液，已在国外使用多年，积累了大量临床应用经验。本文就近年来关于艾考糊精腹膜透析液的临床应用及相关研究进展作一综述。

1 艾考糊精腹膜透析液的临床应用优势

1.1 增加液体与溶质清除

PD主要是通过腹膜毛细血管上分布的孔隙来进行液体和溶质交换的，葡萄糖腹膜透析液形成晶体渗透压，主要通过腹膜毛细血管上的超小孔（水通道）和小孔来进行超滤。葡萄糖分子量小，在长留腹时易被腹膜吸收，引起渗透压梯度下降，导致超滤下降，甚至出现逆渗透。而艾考糊精腹膜透析液形成的是胶体渗透压，主要通过腹膜毛细血管上的小孔来清除液体，其相较于葡萄糖分子量较大，不易被腹膜吸收，因此在长留腹时可维持稳定的渗透梯度，超滤功能持久[5]。临床研究显示，常见的AQP1基因rs2075574位点突变与PD超滤有关，该位点的TT基因型携带者的平均净超滤水平低于CT和CC基因型携带者，且TT基因型携带者较CT、CC型基因携带者具有更高的死亡风险或技术失败综合风险，但是使用艾考糊精腹膜透析液可以减轻这种风险变体的影响[6]。最早在1994年，艾考糊精腹膜透析液在液体超滤能力方面优于葡萄糖腹膜透析液这一观点就已经被证实过[7]。后来，我国一项关于艾考糊精腹膜透析液的全国多中心临床试验显示，艾考糊精腹膜透析液长留腹期间具有较高的超滤量，且肌酐和尿素氮的清除均明显高于葡萄糖组，并且患者转运速度越高，超滤量改善效果越好[8-9]。一项荟萃分析也显示了与葡萄糖腹膜透析液相比，使用艾考糊精腹膜透析液作为长留腹透析液，容量超负荷的风险显著降低，且可在中短期改善小分子溶质（尿素氮、肌酐）和钠离子的清除率[10]。由此可见，艾考糊精腹膜透析液尤适用于高/高平均转运的超滤衰竭的患者。

1.2 良好的生物相容性及技术生存率

葡萄糖腹膜透析液生物相容性差，在使用时会产生许多GDPs和AGEs，GDPs会诱导间皮细胞凋亡，诱导转化生长因子β及血管内皮生长因子的生成，导致腹膜间质纤维化及腹膜增厚，AGEs的沉积会引发局部及系统性的炎症反应并增加血管的通透性，GDPs和AGEs两者共同作用还会诱导血管病变及新血管生成[3-4,11]。所以长期使用葡萄糖腹膜透析液会损害腹膜的结构，破坏腹膜的功能，最终引起腹透技术的失败。而艾考糊精腹膜透析液使用过程中产生的GDP和AGE含量较低，生物相容性较好。在一项动物实验研究中就发现，与使用葡萄糖腹膜透析液进行腹腔注射的大鼠相比，使用艾考糊精腹膜透析液的大鼠腹膜纤维化及腹膜新血管生成的情况明显减少[12]。戴慧莉等[13]研究证实，使用艾考糊精腹膜透析液，可使血管内皮生长因子的呈现率显著降低，提示艾考糊精腹膜透析液可降低腹膜新生血管化程度。Chow等[14]研究也证实PD患者如果在腹膜炎期间使用艾考糊精腹膜透析液可以更好地进行超滤和液体控制，这也说明了艾考糊精腹膜透析液对于维持腹膜对感染的防御能力方面具有优势。研究表明，使用艾考糊精腹膜透析液作为长留腹透析液，技术失败的风险显著降低（降低38%和40%）[15-16]。但一项荟萃分析显示在技术生存率方面，艾考糊精腹膜透析液与葡萄糖腹膜透析液无显著差异[10]，但这有可能是因为在这些试验中葡萄糖组使用了较高浓度的葡萄糖腹膜透析液或者艾考糊精腹膜透析液，也可能是因为入组试验的患者大多倾向于坚持PD治疗，不太可能发生在PD技术上失败的情况，而引起混淆和误差。所以总的来说，相较于葡萄糖腹膜透析液，艾考糊精膜析液的生物相容性更好，可更好的保护腹膜，减少腹膜炎症的发生，提高腹透技术生存率。

1.3 改善糖脂代谢

使用传统葡萄糖腹膜透析液时，持续性腹膜透析患者每日葡萄糖总吸收量为100～200g[17]，体内长期葡萄糖负荷会引起并加重ESRD患者的代谢紊乱和心血管事件的发生[18]。一项荟萃分析显示，在中长期（3个月～2年）PD治疗患者中，使用艾考糊精腹膜透析液作为长留腹透析液，可显著减少葡萄糖的暴露量（-45g/d）及吸收量（-42g/d）[10]。一项台湾的队列研究证实PD患者比血液透析患者患新发糖尿病的风险更高，而在PD患者中，使用艾考糊精腹膜透析液长留腹的患者与使用葡萄糖腹膜透析液进行长留腹的患者相比，其新发糖尿病的风险降低34%[19]。一项巴西的RCT研究也证实使用艾考糊精腹膜透析液作为长留腹透析液治疗90d后，患者的空腹血糖水平和糖化血红蛋白水平均有下降趋势，胰岛素水平及胰岛素抵抗指数也显著降低[20]。艾考糊精腹膜透析液的使用不仅降低PD患者葡萄糖负荷，还有利于改善血脂指标。一项荟萃分析发现在长期接受艾考糊精腹膜透析液治疗的患者中，其总胆固醇和甘油三酯水平都比使用葡萄糖腹膜透析液的患者更低，而在短期治疗的患者中，游离脂肪酸水平更低[21]。另一项荟萃分析也显示使用艾考糊精腹膜透析液可改善PD患者的血脂水平，尤其是总胆固醇水平[10]。总的来说，使用艾考糊精腹膜透析液有利于改善PD患者的血糖控制、胰岛素抵抗和脂质代谢，有利于降低其新发糖尿病的风险，对于患有糖尿病、合并肥胖及代谢综合征的PD患者尤为适用。

1.4 保护残存肾功能

残存肾功能对于ESRD患者来说至关重要，是决定其预后的重要因素。目前已有相关研究显示相比较葡萄糖腹膜透析液，使用艾考糊精腹膜透析液能更好保存残余尿量和残余肾功能[22-23]。一项荟萃分析也显示，艾考糊精腹膜透析液在改善PD患者容量控制及在中短期改善溶质清除率时，均不以影响残余肾功能为代价，不论治疗时间的长短，患者的残余肾功能在艾考糊精和葡萄糖组间差异均无统计学意义[10]。艾考糊精腹膜透析液可有效改善液体超滤，使用过程中产生较少的GDPs和AGEs，生物相容性较好，这些都可能是其能有效保护残存肾功能的原因，但关于艾考糊精腹膜透析液对残肾功能的影响方面，未来仍需大量的进一步的研究来证实。

1.5 降低心脑血管疾病发病及死亡风险

在PD患者的死因中，心脑血管事件占40%～60%，腹透期间超滤不充分、糖脂代谢紊乱加上患者原本的心血管合并症如高血压等，这些都会使得PD患者心脑血管事件的发生率增加，最终导致其死亡风险上升[2]。研究显示，长期使用艾考糊精腹膜透析液作为长留腹透析液，可降低26%的充血性心力衰竭的发生风险[24]，还可降低心房颤动50%的发生风险[25]，降低24%的脑卒中发生风险[26]。研究显示，艾考糊精腹膜透析液可以调整胆固醇比例，可能以不同于他汀的方式改善腹透患者致动脉粥样硬化的脂质谱[27]。也有一些研究显示艾考糊精腹膜透析液可以在保护残余肾功能的基础上，改善PD患者的左心功能，降低左心室质量指数，并且可在PD开始的1年内有效维持左心室射血分数，而且越早开始使用艾考糊精腹膜透析液，其心功能改善效果越佳[28-29]。Orihuela等[30]研究显示艾考糊精腹膜透析液可能有助于交感神经活动的恢复，从而减少ESRD患者心脑血管事件的发生。研究显示，使用艾考糊精腹膜透析液，PD患者死亡风险可降低51%，尤其是对于高/高平均转运以及合并糖尿病的患者，艾考糊精腹膜透析液在生存率上显现的优势明显[10]。一项研究使用艾考糊精腹膜透析液的患者死亡率显著降低20%，并且如果在启动PD治疗180d内开始使用艾考糊精腹膜透析液，患者死亡率降低更为明显，可达36%[31]。总之，艾考糊精腹膜透析液可减少ESRD患者心脑血管事件的发生，降低其死亡风险，对于PD合并心力衰竭的患者，推荐使用[32]。

2 艾考糊精腹膜透析液的安全性

Yoon等[33]研究显示艾考糊精组的PD患者腹腔流出液中的CA125和白细胞介素-6的水平较葡萄糖组高，可能提示艾考糊精腹膜透析液有助于腹膜间皮细胞的生成，保存腹膜结构与功能，林爱武等[34]研究也显示了相似的观点。但也有研究显示艾考糊精腹膜透析液因为其更高的白细胞介素-6水平，可能与腹膜炎的发生有一定的关系[35]。但是一些研究又表明使用艾考糊精腹膜透析液并不增加PD患者的腹膜炎发生率[14,36]，这一方面存在争议。我国一项多中心研究显示艾考糊精组与葡萄糖组两组不良事件发生率无明显差异[8]，一项荟萃分析也显示艾考糊精组与葡萄糖组两组腹膜炎发生率、住院率及不良事件发生率均无明显差异[10]。目前使用艾考糊精腹膜透析液可能出现的不良事件中以皮肤病变最为常见，其发生率为7.8%～17%，这可能是一种过敏反应，是可逆的，停药后皮损即可消失[37]。虽然目前关于艾考糊精腹膜透析液是否引起腹膜炎发生率增加的观点尚存在争议，但总的来说，艾考糊精腹膜透析液的使用仍被认为是具有安全性的。

3 艾考糊精腹膜透析液的劣势和应用时需注意的问题

艾考糊精是从淀粉中提取出的一种葡萄糖聚合物，因此对淀粉基类聚合物和（或）艾考糊精过敏的患者、对麦芽糖或异麦芽糖不耐受和糖原贮积病的患者来说艾考糊精腹膜透析液是禁止使用的。在PD治疗过程中，部分艾考糊精会被机体吸收后代谢为低聚糖，可能会影响基于使用葡萄糖脱氢酶吡咯喹啉醌、葡萄糖染色氧化还原酶和葡萄糖脱氢酶黄素腺嘌呤二核苷酸技术所检测的血糖水平，造成血糖读数假性升高，甚至使得非常危险的低血糖症难以被识别，所以在使用艾考糊精腹膜透析液的过程中，应特别关注这一点[38]。研究表明，艾考糊精在临床检验过程中会和作为血淀粉酶作用底物的寡糖相竞争，从而干扰血淀粉酶活性的测定[39]。此外，使用艾考糊精腹膜透析液还可能引起体内血清碱性磷酸酶水平升高、低钠血症和低氯血症等情况的发生，在临床使用过程中需注意识别和监测。

4 总结与展望

腹膜透析液是PD治疗成功的关键，目前艾考糊精腹膜透析液使用的有效性与安全性已在国内前瞻性临床注册研究以及大量国外临床研究中得到验证。对于高/高平均转运、合并糖尿病、腹膜超滤衰竭及容量负荷过多而超滤不足的患者，艾考糊精腹膜透析液提供了一种更为有效的治疗手段。但关于艾考糊精腹膜透析液是否可改善残余肾功能、减少腹膜炎的发生率以及改善PD患者远期预后等方面仍需进一步大规模的研究来证实，来为艾考糊精腹膜透析液的临床合理应用提供更加丰富的证据。