老年高血压人群尿酸水平与认知功能障碍相关性研究进展

张妍妍，宋小刚，马霞，门琦轩，陈永清

1.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院心血管内科，甘肃兰州 730050；2.宁夏医科大学研究生院，宁夏银川 750004；3.甘肃省中心医院心血管内科，甘肃兰州 730050

认知障碍（cognitive impairment，CI）是由多种原因导致的认知功能多领域、不同程度的损伤，持续恶化可导致患者痴呆。根据其病变程度可分为轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆。高血压是老年人群最常见的慢性疾病之一，长期高血压可引起脑部组织和功能损伤，导致认知功能受损，进一步可发展为痴呆[2]。继心血管疾病、脑血管疾病和肿瘤之后，痴呆已成为危害老年人群身心健康的第4大病因[1]。近年来，尿酸（uric acid，UA）对认知功能影响的相关研究越来越多，但尚无定论。本文就老年高血压人群血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平与认知功能的相关性研究进展进行综述，以期为临床早期预防老年人群的认知损害、延缓痴呆的发生发展提供一定的理论参考。

1 SUA与原发性高血压

UA是一种水溶性抗氧化剂，在周围神经系统中发挥清除自由基功能，同时兼具金属离子螯合功能。任何影响UA摄入和代谢的因素均可导致SUA水平升高。一项体外实验研究发现，生理浓度的SUA可减少脂质过氧化，减少自由基对脱氧核糖核酸的氧化损伤，清除超氧化物、羟自由基和单线态氧；上述反应主要通过阻止超氧化物歧化酶的降解和酪氨酸残基的硝化反应实现[3]。低水平SUA会减弱细胞的抗氧化能力；而高水平SUA不仅是痛风的主要致病因素，亦是心血管疾病发生发展的重要危险因素。心血管疾病和心血管危险因素可增加痴呆的发病风险[4]。SUA水平与高血压、动脉粥样硬化、心房颤动、心力衰竭等心血管疾病呈正相关[5]；其机制主要包括氧化应激反应增加、一氧化氮可利用性下降、内皮功能障碍、炎症反应增加、血管平滑肌细胞增生、胰岛素抵抗和代谢紊乱[6]。

研究证实，SUA水平的增加是患者由前期状态进展为高血压的预警标志[7]。Mortada[8]研究显示，氧化应激引起的内皮功能障碍在高血压等心血管疾病的发生、发展中发挥关键作用，SUA可显著增加内皮细胞中活性氧化物质和血管紧张素Ⅱ的生成。Kuwabara等[9]在一项纳入9万多例受试者的横断面研究中发现，SUA水平每升高1mg/dl，高血压患者的患病率便增加1.2倍。此外，SUA水平的四分位数分组显示，SUA水平最高组的男性和女性高血压患病率分别为最低组的1.7倍和3.4倍。这一结果与杨坚炜[4]的研究结果一致，即较高的基线SUA水平可单独增加高血压的发生风险。Zhu等[10]进行的一项横断面研究结果显示，与对照组患者相比，高血压前期组和高血压组患者的SUA水平显著升高，提示较高的SUA水平与中国成年人的高血压前期和高血压相关。研究显示，高尿酸血症患者的SUA水平与血压呈正相关，推测肾脏损害可能参与高血压和高尿酸血症的病理过程，SUA和血压水平的异常相互影响、相互促进[11]。Sanchez-Lozada等[12]研究表明，细胞外UA水平的升高可导致痛风、肾结石及血管钙化中尿酸的沉积，细胞内尿酸盐的增加可能密切参与原发性高血压的发病过程。综上，高尿酸血症可增加高血压的患病率并增加心脑血管疾病事件的发生风险。

2 SUA与神经退行性认知功能障碍

2.1 SUA的神经保护作用

作为人体至关重要的抗氧化剂，SUA主要通过清除过氧化物、羟基、氧自由基，抑制过氧化亚硝酸盐介导的硝化反应，增强红细胞膜的脂质过氧化等途径，降低机体的氧化应激水平[12]。UA正是通过其抗氧化特性发挥神经保护作用，这种神经保护作用主要体现在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson disease，PD）等神经退行性疾病所致的痴呆患者中。

β淀粉样蛋白1–42是评估认知功能的生物标志物，高水平SUA可降低该蛋白的不利影响。Ye等[13]研究发现，高水平SUA可降低患者认知功能的下降速度，特别是在MCI和AD亚组女性受试者中。高水平SUA可降低帕金森病性痴呆的发病风险。一项基于90 214例患者的对照研究提示，UA对PD具有保护作用，且存在性别差异[14]。孔德莲等[15]研究认为，SUA可减轻PD痴呆患者的症状，推测其可能是通过抗氧化应激反应保护多巴胺神经元。此外，UA对星形胶质细胞也具有一定的保护和促进作用[16]。

Molshatzki等[17]研究发现，心血管疾病患者的低UA水平与其较差的认知功能有关，基线SUA水平的增加与认知能力的增强相关。Xue等[18]研究提示，低水平UA是MCI的危险因素。李倩等[19]研究发现，伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者，其SUA水平与蒙特利尔认知评估量表评分呈正相关，与MCI呈负相关，SUA可保护衰老相关的认知功能下降。若患者既往有心血管疾病，较低的SUA水平与之后更低的认知功能存在相关性，这与白静等[20]的研究结论一致。Euser等[21]研究提示，较高的SUA水平与老年痴呆症风险的降低及更好的认知功能有关，在矫正心血管危险因素后，高水平的SUA对认知功能的保护作用仍有意义。

一项动物实验研究发现，SUA水平与AD大鼠学习能力的改善存在显著的量效关系，其中SUA为5～10mg/（kg·d）组大鼠的改善效果最佳，其余组大鼠的神经保护作用均下降或消失，表明SUA对神经的保护作用存在浓度依赖性[22]。一项基于2102例中国老年人的大型横断面研究显示，只有SUA水平处于正常范围时，较高的SUA水平才与MCI发病率较低、认知功能较好相关，认知功能随着SUA水平的提高而提高；该研究还提供了SUA水平升高与高尿酸血症患者MCI无关的证据[23]。

2.2 SUA的神经损害作用

关于SUA与神经退行性病变的关系，有学者提出SUA神经损害论。刘佳等[24]研究发现，基线UA位于高水平时，患者的认知能力下降速度增加，SUA可能通过β淀粉样蛋白效应参与AD的产生，SUA通过增强β淀粉样蛋白的促凋亡作用对神经元产生不利影响。另有研究发现，高水平SUA患者的言语记忆能力和工作记忆测试能力表现不佳[13]。高尿酸饮食可增加促炎细胞因子的过度表达，激活Toll样受体4/核因子NF-κB信号通路，促进Wistar大鼠海马中胶质细胞增生。研究认为，UA可激活Toll样受体4/核因子NF-κB信号通路，通过引起海马炎症、促进胶质细胞增生等途径，导致认知功能障碍[25]。

3 SUA与血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment，VCI）

血管性痴呆是VCI发展的终末阶段，是第2大痴呆类型，其严重影响患者的生活质量。作为嘌呤代谢的终产物，SUA是机体含量最丰富的天然抗氧化剂，其通过保护神经元减缓甚至逆转认知功能的下降。研究发现，当SUA水平升高至4mg/dl以上时，抗氧化作用可转变为促氧化作用，SUA可参与神经元损害及多种心脑血管疾病的进展中[26-28]。研究发现，氧自由基等有害物质可参与VCI的发生、发展过程[29]。当神经元受到慢性缺氧、炎症因子和老龄化等氧化损伤因子影响时，细胞会产生大量活性氧，而过量的活性氧又可导致细胞氧化损伤，表现为脱氧核糖核酸断裂、蛋白质变性和脂质过氧化，从而造成神经元变性、代谢紊乱等[30]。Meta分析研究发现，SUA在300～400μmol/L浓度区间时，VCI患者的SUA水平高于非认知功能障碍人群，该区间尚未达到男性确诊为高尿酸血症范围，在临床上易被忽视[27]。Wang等[31]研究发现，高水平的SUA与VCI相关，预测脑血管病患者发生轻度VCI的SUA最佳临界浓度为353.96μmol/L，敏感度为68.50%、特异度为91.20%。SUA除可通过氧化应激影响血管性痴呆的发生发展外，也可通过血管的病理改变增加CI和痴呆的发生风险[31-32]，其机制与史秀丽[33]的研究结果一致。高水平SUA与血管相关疾病的发生风险增加相关，以上因素均可使个体发生VCI[31]。持续存在的血压异常升高可引起长穿通支变性，导致深部脑白质异常；还可引起血管内皮损伤、平滑肌细胞玻璃样变性、纤维素样坏死，导致血管狭窄，机体为保障脑血供，升高血压，致小血管破裂，形成恶性循环[34]。

4 小结与展望

大量研究发现，UA在认知功能障碍的发生、发展中起“双刃剑”作用。在神经退行性疾病相关的认知功能障碍中，SUA可降低患者认知功能的下降速度，减低痴呆发病率；在VCI中，高水平SUA可加速CI进展；SUA对老年高血压群体认知功能的影响存在最佳范围值，在该范围内，老年高血压人群认知功能下降较慢，痴呆的发生风险较低；且SUA对心血管系统的损害作用较低，心血管疾病的发生风险相对较低，可使老年高血压人群在上述两方面获益。上述研究结论为老年高血压人群认知功能的保护提供理论参考。