藤黄健骨胶囊联合西药治疗骨质疏松症Meta分析

周宗嘉 向 辰 周卫东

骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是一种以骨量减少,骨组织微结构损坏,致使骨的脆性增加,骨折风险增高为特征的全身性骨病[1]。OP在中国65岁以上老年人群中发病率达到65%,已成为中国的严重公共健康问题[2]。OP在中医学中属“骨痿、骨枯”等范畴,是以肾虚为本,气滞、血瘀为标的疾病[3],藤黄健骨胶囊具有补肾、活血的功效,目前相关临床研究证明该药结合西药治疗OP在提高患者骨密度、改善症状方面疗效显著[4-5]。本研究对所有公开发表的有关藤黄健骨胶囊治疗OP的随机对照试验进行系统性评价,从循证医学角度证明其有效性及安全性,为临床使用藤黄健骨胶囊治疗OP提供科学的证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索在万方、维普、知网、Pubmed、Sinomed等等国内外中英文数据库中检索,将检索时间段设定为建库—2023年1月。对学位论文、灰色文献进行手工检索。检索采用主题词及自由词的方式进行,中文检索词为“骨质疏松”“骨质疏松症”“藤黄健骨胶囊”英文检索词为 “Tenghuang Jiangu Capsule”“Osteoporoses”“Osteoporosis”。

1.2 纳入标准①国内外公开发表的临床随机对照试验;②诊断标准采用WHO诊断标准或中国人诊断标准,明确诊断为骨质疏松症;③试验组为藤黄健骨胶囊联合西药治疗治疗,对照组为西药治疗。西药治疗采用指南推荐药物如双膦酸盐类、骨健康补充剂(维生素D和钙剂)等。

1.3 排除标准①重复发表;②全文无法获取;③动物实验;④结局指标缺乏。

1.4 资料提取

1.4.1 筛选文献通过NoteExpress软件对文献进行筛选。按照纳入及排除标准,双人独立对文献进行筛选,二者意见不同时将文献交予第三人判断。检索出文献数量:知网22篇、万方19篇、维普20篇、Sinomed 15篇、Pubmed 0篇,灰色文献1篇,共77篇,剔除重复的文献后,剩余22篇文献,按照纳入与排除标准,阅读剩余文献的全文及摘要,最终筛选出7篇文献,最终纳入中文文献7篇。见图1。

图1 文献筛选流程图

1.4.2 偏倚风险评估纳入文献的偏倚风险评估用Cochrane偏倚风险评估表进行,内容包括:随机方法的选择,是否进行分配隐藏,是否采用盲法,结局数据是否存在脱落,是否进行选择性报告,有无其他偏倚来源。

1.4.3 结局指标治疗有效率、疼痛视觉模拟评分法(Visual analogue Scale,VAS)、骨密度(股骨颈、Ward三角及腰椎骨密度)、不良事件发生率。

1.5 统计方法用软件Revman 5.3对原始研究数据进行分析。通过异质性检验,若I2<50%,则表示数据异质性较小,采用固定效应模型法进行数据;若I2>50%,则说明其异质性较大,通过敏感性分析剔除造成异质性变大的研究后再进行Meta分析。连续性变量采用平均差(MD)进行评价,95%可信区间计算结果为统计量;二分类变量用相对危险度(RR)进行评价,95%可信区间(CI)计算结果为统计量。当结局指标达到7项及以上,采用漏斗图分析文献的发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入对象基本特征

2.1.1 研究对象最终纳入文献7篇[6-12],共计7项RCT。纳入研究的总样本量为706例,试验组、对照组各353例;各研究中总样本量最小者64例,最大者180例。见表1。

2.1.2 观察指标在7项研究中,共5项研究报告了临床有效率[7-9,11,12],共6项研究[7-11,13]报告了腰椎骨密度,共5项研究[7-9,11,13]报告了股骨颈骨密度,共5项研究[7-9,11,13]报告了Ward三角骨密度 ,共3项研究[10,11,17]报告了VAS,共3项研究[6,7,11]报道了不良反应发生率。见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.2 偏倚风险评估结果所有文献中,共4篇文献[6,9,11,12]随机方法为随机数字表法,其他文献的随机方法未详述;所有文献未说明是否隐匿分配、是否采用盲法、是否以盲法评估结局。文献均无脱落病例,均无选择性发表。所有文献未提及其他偏倚。见图2。

图2 偏倚风险评估图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗有效率共5项研究[7-9,11,12]涉及了临床有效率,对各个文献有效率根据有效、无效进行二分类数据转化,有效包括“显效、好转、临床控制”,无效即为无效。进行数据分析,异质性检验P=0.90,I2=0,提示异质性小,用固定效应模型分析,结果为 [RR=1.22,95%CI(1.12,1.32),P<0.000 01],差异具有统计学意义,说明藤黄健骨胶囊联合西药可以提高OP治疗有效率。见图3。

图3 治疗有效率的Meta分析

2.3.2 骨密度共6项研究[7-11,13]报告了腰椎骨密度的变化,异质性检验结果P=0.57,I2=0,提示异质性小,用固定效应模型进行分析,结果为 [MD=0.06,95%CI(0.04,0.08),P<0.000 01],差异有显著统计学意义。见图4。共5项研究[7-9,11,13]涉及了股骨颈骨密度,异质性检验结果P= 0.11,I2= 47%,异质性较小,结果提示[M=0.07,95%CI(0.05,0.08),P<0.000 01],差异有统计学意义。见图5。共5项研究[7-9,11,13]提及了Ward三角骨密度的变化,异质性检验结果P=0.22,I2=31%,异质性小,采用固定效应模型分析[MD=0.08,95%CI(0.06,0.10),P<0.000 01]。说明在提升骨密度方面藤黄健骨胶囊联合西药比单纯使用西药更有优势。见图6。

图4 腰椎骨密度的Meta分析

图5 股骨颈骨密度的Meta分析

图6 Ward三角骨密度的Meta分析

2.3.3 VAS评分3项研究[7,8,13]报告了VAS评分的变化,异质性检验结果P=1.00,I2=0,异质性小,采用固定效应模型分析[MD=-1.27,95%CI(-1.41,-1.133),P<0.000 01],说明藤黄健骨胶囊联合西药对疼痛程度的改善要优于单纯常规治疗。见图7。

图7 VAS评分的Meta分析

2.3.4 不良反应共有3项研究[7,8,12]提及了不良反应发生率,冯小兵等[6]的研究对照组及试验组的不良反应均为0例;单梅花等[7]的研究对照组发生不良反应3例,试验组不良反应发生2例;王怀东[11]的研究对照组发生不良反应9例,试验组不良反应发生3例;对数据进行分析,异质性检验P=0.52,I2=0 ,异质性小,采用固定效应模型分析,结果为[RR=0.42,95%CI(0.15,1.13),P=0.09],差异无统计学意义,提示藤黄健骨胶囊联合西药治疗OP对不良反应的发生无明显影响。见图9。

图9 不良反应发生率的Meta分析

2.4 发表偏倚结局指标数均未达7个,不宜用漏斗图进行发表偏倚评估。

3 讨论

从中医学角度探讨,OP的病位在肾,根本病机为肾精亏损[13],血瘀是OP形成的重要病理因素[14],肾精不足,髓海失充,筋骨失于肾精、气血的濡养,骨枯而髓减而发病,瘀血阻滞经络,血瘀而气滞,不通则痛,故OP患者可见周身疼痛。所以补肾活血成为了治疗OP的常用治法治则[15]。藤黄健骨胶囊来源于国医大师刘柏龄教授多年临床经验总结所制成的中药复方制剂[16],方中熟地黄、淫羊藿、肉苁蓉、骨碎补、鹿衔草补益肝肾,强筋健骨治其本;鸡血藤、莱菔子活血理气,治其标,瘀血祛而疼痛止,诸药合和,共奏补肾、活血、止痛之功,本研究显示藤黄健骨胶囊能够提高OP治疗有效率,缓解患者的疼痛症状,与基础理论相符。

本研究结果显示,藤黄健骨胶囊能有效提高骨密度,其机制可能通过影响骨代谢的过程来实现。从现代药理学角度,相关动物研究已发现藤黄健骨胶囊能够促进骨形成、增强骨转化, 抑制骨吸收的作用[17]。另外一组研究则发现该作用可能通过影响血清骨保护素、核因子κB受体激动子、核因子κB受体激动子配体等蛋白的表达来实现[18],而此类蛋白是调节骨代谢的关键通路[19]。还有学者通过网络药理学研究认为藤黄健骨胶囊主要通过抑制炎症反应、激素调节及钙调节等关键信号通路,调控破骨细胞与成骨细胞动态平衡,调节骨代谢,从而起到抗骨质疏松的作用[20]。

本研究706例患者中,试验组不良反应5例,对照组12例,主要为胃肠道反应,本研究结果提示西药联合藤黄健骨胶囊与单纯西药治疗OP不良反应差异无统计学意义,提示藤黄健骨胶囊对不良反应的发生无明显影响,安全性尚可。

本研究对目前藤黄健骨胶囊治疗OP的所有文献进行了系统评价,为临床使用藤黄健骨胶囊提供了科学的循证证据。但不可否认本研究存在一定局限性。本研究采纳7项研究的质量较低,仅有4篇使用随机数字表法分组,其余均未具体描述随机方法;所有研究未提及盲法、分配隐藏等,可能影响研究有效证据质量;纳入的文献数量较少,故未研究文献发表偏倚,且部分文献样本量较少,结果可能存在偏倚。所以本研究结论需要更多双盲、多样本、多中心的研究来进一步证实。

综上所述,藤黄健骨胶囊联合西药治疗OP能更有效地缓解患者疼痛,提高治疗有效率,提高患者骨密度且安全性好。但本研究结果仍需更多双盲、多样本、多中心的研究来进一步证实。