非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝药致消化道出血的影响因素分析及预测模型建立

葛友婷 宋伟华 高岸 周佳纯

（1.上海交通大学附属第一人民医院临床药学科 上海 200080；2.上海中冶医院药剂科 上海 200941）

非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）是最常见的房颤类型，且易造成左心耳血栓，增加卒中风险，因此房颤患者的抗凝治疗越来越受重视。相较于传统的抗凝药物华法林，新型口服抗凝药（new oral anticoagulants，NOACs）具有使用剂量固定、口服吸收快、与药物或食物相互作用较少，以及无须进行常规凝血指标监测等优势[1]。但近年来研究显示，NOACs消化道出血不良反应发生率不低于华法林，是发生率最高的严重不良反应，严重者甚至危及生命[2-4]，一旦发生危及生命的消化道出血，NOACs 的抗凝逆转剂不仅价格昂贵且不易获得，因此加强NOACs 致消化道出血风险的评价尤为重要。基于此，本研究对因NVAF 口服NOACs 的住院患者进行回顾性分析，旨在分析此类患者服药后消化道出血的危险因素，以提高其临床用药的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020 年1 月1 日 至2020 年7 月31 日我院心内科服用NOACs 治疗NVAF 住院患者的临床资料。分别记录患者的基本信息、用药情况、检验指标、合并疾病、合并用药等（表1）。并通过电话随访的形式了解患者服用NOACs 后消化道出血发生的情况。

表1 NOACs致消化道出血组和未出血组患者的基线资料

1.2 纳排标准

纳入标准：①因NVAF 连续服用NOACs 3 个月以上；②临床数据完整。

排除标准：①联合使用抗血小板药物；②近1 个月内使用过华法林或静脉抗凝药；③既往有消化道溃疡史；④既往消化道出血史；⑤血小板减少症（血小板计数＜50×109/L）；⑥3 个月内有外科手术史；⑦严重肝、肾功能不全者；⑧合并肿瘤。

本研究已通过上海交通大学附属第一人民医院伦理委员会审批，批件编号2021KY056。

1.3 消化道出血的判别标准

消化道出血包括实际观察到的消化道出血和隐匿性消化道出血。实际观察到的消化道出血表现为呕血（呕吐血液、呕吐咖啡渣样物质）、血便、黑便以及实验室显微镜镜检粪便红细胞呈阳性；隐匿性出血表现为粪便隐血试验阳性或者弱阳性。

1.4 统计学分析

采用SPSS 24.0 统计软件对数据进行统计。计量资料以±s表示，组间比较若方差齐采用两独立样本t检验，方差不齐采用校正t检验；计数资料采用χ2检验，相关性采用二元logistic 回归分析。P＜0.05 提示差异有统计学意义。

采用受试者工作特征曲线（ROC 曲线）对各风险因素及联合预测因子进行效能评价，计算检验变量曲线下面积（AUC）。AUC 值越大表示诊断价值越高。通过约登指数计算（约登指数=敏感度+特异度-1）得到临界值。

2 结果

2.1 研究对象基本特征

符合纳入标准总计267 例，其中服用达比加群酯128 例，利伐沙班139 例。其中18 例发生消化道出血，占6.74%。表现为鲜血便的10 例，黑便的8 例。出血组平均年龄（70.44±14.12）岁，男性占55.56%；未出血组平均年龄（67.75±11.36）岁，男性占43.37%。

2.2 单因素分析

出血组和未出血组在性别、年龄、NOACs 药物选择、丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶、总胆红素、血小板、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）、冠心病史、高血压病史、糖尿病史、心衰病史、免疫系统疾病史、近期心梗、合并服用非甾体类抗炎药或糖皮质激素等21 项指标均无统计学意义（P＞0.05）。而在脑梗死史、肾功能不全（eGFR ＜60 μmol/L）、低蛋白血症（白蛋白＜35 g/L）3 项具有统计学意义（表1，P＜0.05）。

2.3 多因素logistic 回归分析

脑梗死史、低蛋白血症为NVAF 患者服用NOACs致消化道出血的独立危险因素（表2，OR ＞1，P＜0.05）。

表2 NOACs致消化道出血相关因素的单因素及logistic回归分析

2.4 构建消化道出血风险预测模型及联合预测因子

根据多因素logistic 回归分析结果，将脑梗死史和白蛋白2 个影响因素带入回归模型，获得回归模型为P=1/[1+Exp(1.837-0.131×X白蛋白+1.786×X脑梗死)]，其中X白蛋白为白蛋白值（g/L），X脑梗死为脑梗死史（存在为1，不存在为0）。进一步进行数据转换得到联合 预测因子Y，其计算公式：Y=1.837-0.131×X白蛋白+1.786×X脑梗死，并构建联合预测因子的ROC 曲线（图1）。

图1 联合预测因子的ROC曲线

2.5 ROC 曲线拟合

将风险因素以及联合预测因子Y 分别构建ROC 曲线，计算曲线下面积（AUC），以考察其作为预测出血的敏感性和特异性。结果显示，联合预测因子的AUC为0.732，白蛋白预测因子的AUC 为0.694，差异有统计学意义（表3）。

表3 ROC曲线拟合结果

2.6 约登指数计算

因联合方程中只有两个变量，而脑梗死史为二分变量，故对白蛋白值进行约登指数计算，为NOACs 消化道出血风险预测提供参考。结果显示约登指数为0.376，对应的白蛋白值为32.8 g，表明患者白蛋白值低于32.8 g（灵敏度为0.440，特异性为0.932）时，口服NOACs 后易出现消化道出血症状。

3 讨论

虽然NOACs 在药动学、疗效及使用便捷性方面具有潜在优势，但其引起消化道出血的安全性问题也日益受到关注。研究显示NVAF 患者服用NOACs 的消化道出血发生率为6.74%，高于国外文献报道的达比加群酯1.56%和利伐沙班2.53%[5-6]，推测可能与研究纳入人种不同相关。RE-LY 研究[5]中仅12%的亚洲人群；Tamayo 等[6]研究的数据来源则为美国国防部军事系统，亦非亚洲人群。

本研究显示，有脑梗死病史的患者消化道出血风险更高，是正常患者的6.451 倍。分析其原因，一方面脑梗死患者往往伴有脑基底节区、丘脑、脑干损伤，可影响副交感神经，使胃泌素分泌增加，胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促进黏膜及血管损伤，引起糜烂及出血。另一方面脑梗死所致的多器官功能障碍综合征可导致胃肠道黏膜及黏膜下层充血、水肿、黏膜糜烂、灶性出血和脱落，出现糜烂性胃炎或应激性溃疡，导致出血[7]。

此外，本研究还发现，低蛋白血症患者的出血风险相对更高，是正常患者的3.283倍。Shinohara等[8]研究表明：在接受OAC的老年AF患者中，以血清白蛋白为主的控制营养状况（CONUT）评分与大出血显著相关，根据CONUT评分提前评估营养状况对于风险分层很重要。血清白蛋白不仅反映营养状况，而且可能影响利伐沙班的抗凝作用。口服给药后，利伐沙班几乎被完全吸收，与血浆中的白蛋白结合，结合率高达92%～95%，游离的利伐沙班选择性地阻断Ⅹa因子，发挥抗凝作用[9]。笔者认为，当患者处于低蛋白血症状态时，血液中游离的利伐沙班在短时间内显著增多，影响血药浓度的稳定性，进而导致消化道出血发生率增加。

综合分析了风险因素与消化道出血的相关性，我们构建了NOACs 消化道出血风险的预测模型，获得联合预测因子Y，通过ROC 曲线计算其AUC 为0.732，模型的灵敏度为83.3%，说明该模型有较高的诊断和预测价值。ROC 曲线拟合结果也显示，白蛋白值作为单一因素，其AUC 为0.694 略低于构建的联合预测因子Y，亦具有一定的预测效能。本研究通过约登指数最大时ROC曲线上的切点确定为白蛋白预测因子的临界值，即容易发生消化道出血的危险点，若患者白蛋白值低于32.8 g，则其发生消化道出血的风险较高。对于该类患者应积极留意消化道出血症状，做到尽早发现、尽早处理，必要时使用质子泵抑制剂（PPI）预防消化道出血[10-11]。