度普利尤单抗治疗1例重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者的个体化处理

明丹丹 金美玲 李晓宇 叶晓芬

［1.复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032；2.中山大学附属第五医院药学部 广东珠海 519000；3.复旦大学附属中山医院变态（过敏）反应科 上海 200032］

本文通过1 例度普利尤单抗治疗的重度嗜酸性粒细胞型哮喘病例，探讨如何解决因药物不良反应导致的药物治疗矛盾，以期为此类患者临床治疗提供参考。

1 病例介绍

患者男性，47 岁，身高166 cm，体质量65 kg。2014 年因反复胸闷、气喘等被诊断为重度哮喘，开始接受布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（每日2 次，每次320/9 μg）和口服抗过敏药治疗。用药后，患者哮喘控制不佳，症状反复发作。加用噻托溴铵粉吸入剂（每日1 次18 μg），进行吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid,ICS）、 长效β2受体激动剂（long-acting β2agonist,LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（long-acting muscarinic antagonist, LAMA）联合治疗，哮喘控制依然不佳（患者吸入药物用药方法正确且依从性好）。遂再加用口服泼尼松治疗，哮喘症状得到控制，但停用泼尼松后，症状又加重。由于哮喘症状严重，患者长期口服泼尼松（每日1 次5 ～20 mg）维持治疗。

2020 年7 月，患者至复旦大学附属中山医院就诊。评估发现，患者的重度哮喘需长期口服糖皮质激素才能有所控制；外周血嗜酸性粒细胞（eosinophils, EOS）计数偏高；血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）水平正常；过敏原特异性IgE 阴性；合并过敏性鼻窦炎。尝试性加用奥马珠单抗（皮下注射，每4 周1 次150 mg），7—11 月共给药5 次。但患者自觉哮喘和鼻窦炎症状改善不明显，遂停用奥马珠单抗，治疗方案重又恢复为ICS、LABA、LAMA 联合治疗和口服泼尼松治疗，患者哮喘和鼻窦炎症状也依然反复发作。

2021 年1 月门诊随访，血常规检查示患者外周血EOS 计数偏高，为0.61×109/L［正常值范围：（0.02 ～0.52）×109/L］。3 月重新评估患者病情和治疗效果后，在规律ICS、LABA、LAMA 联合治疗和口服泼尼松（每日1 次5 ～10 mg）治疗的基础上开始加用度普利尤单抗（皮下注射，初始剂量600 mg，然后每2 周1 次300 mg）治疗。使用度普利尤单抗治疗2 次后，患者主诉哮喘和鼻窦炎症状明显改善。但在第2 次治疗后1 周时（3月25 日），患者外院血常规检查示外周血EOS 计数大幅增高，达8.53×109/L，遂暂停度普利尤单抗治疗，并予口服泼尼松（每日1 次10 mg）治疗。4 月1 日血常规检查示，患者外周血EOS 计数降至1.39×109/L。随后2 个月随访发现，患者外周血EOS 计数依然偏高。其间，根据外周血EOS 计数高低，患者间断口服泼尼松（每日1次5 ～10 mg）治疗。

由于停用度普利尤单抗后患者哮喘症状加重，故于2021 年5 月20 日重启度普利尤单抗治疗。虽然用药后患者外周血EOS 计数有所增高，且认为此是度普利尤单抗治疗所致，但经度普利尤单抗治疗后，患者症状明显改善，停药后症状复又加重。权衡利弊并与患者协商后，决定维持度普利尤单抗治疗，但根据患者外周血EOS 计数高低适当延长给药间隔，一般为每1 ～2 个月给药1次。至今，患者接受度普利尤单抗治疗已2 年（2021 年3 月—2023 年3 月），治疗效果较佳，哮喘和鼻窦炎症状基本得到控制，多次复查血清IgE 均＜10 IU/mL，外周血EOS 计数偏高（图1）。患者目前的哮喘治疗方案为：度普利尤单抗，根据EOS 计数调整给药间隔，一般为每1 ～2 个月给药1 次300 mg；布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（每日2 次，每次320/9 μg）。

图1 患者外周血EOS计数与度普利尤单抗给药日期

2 分析与讨论

2.1 患者外周血EOS 增多很可能与度普利尤单抗治疗有关

本例患者为重度哮喘合并鼻窦炎患者，度普利尤单抗治疗前外周血EOS 计数偏高，使用度普利尤单抗治疗2 次后，外周血EOS 计数大幅增高。结合患者用药情况和药物相关不良反应报告，考虑患者外周血EOS 增多很可能系由度普利尤单抗治疗所致。

度普利尤单抗是一种人源化单克隆抗体，其能通过特异性地结合白介素-4 和白介素-13 受体复合物共有的白介素-4 受体α 亚基来抑制白介素-4 和白介素-13 的信号转导，抑制白介素-4 和白介素-13 诱导的炎性反应通路，从而抑制炎性细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE 等的分泌。度普利尤单抗已在美国获准用于特应性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻和鼻窦炎（chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP）、EOS 性食管炎和结节性痒疹治疗，常见不良反应包括注射部位反应、过敏反应、结膜炎、口咽疼痛和外周血EOS 增多等[1]。度普利尤单抗治疗患者若出现较为严重的外周血EOS 增多，有时会表现出EOS 性肺炎或血管炎的临床特征，也可能发生心脏并发症或神经病变，通常需要使用系统性糖皮质激素处理。

目前认为某些药物可通过Ⅳb型过敏反应间接导致EOS增多。Ⅳb型过敏反应通常发生于用药后48～72 h，也可能发生于用药后几天～几周。这些药物或其代谢物能激活T细胞，通过辅助型T细胞2产生白介素-4、白介素-5、白介素-13等炎性细胞因子，进而导致患者血清IgE水平和外周血EOS计数增高[2]。度普利尤单抗治疗所致外周血EOS增多的机制尚不完全清楚，但对哮喘小鼠模型的研究发现，抑制白介素-4和白介素-13的信号转导会抑制血EOS迁移至肺组织，使外周血EOS增多[3]。

一项多中心真实世界研究发现，在64 例接受度普利尤单抗治疗12 个月的重度哮喘患者中，有16 例患者至少出现过1 次外周血EOS ≥1.5×109/L（其中4 例患者的外周血EOS ≥3.0×109/L，最高的达5.3×109/L）。16 例患者中有8 例患者的EOS 增多仅发生于用药治疗的前6 个月内，但余下8 例患者的EOS 计数在用药治疗的后6 个月内仍持续偏高[4]。一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗组相比，度普利尤单抗治疗组外周血EOS 计数明显增高的患者比例更高（分别为0.6%和4.1%），但外周血EOS 计数增高主要呈一过性。以外周血EOS ＞3.0×109/L 为不良事件，度普利尤单抗和安慰剂治疗两组的此不良反应发生率分别为1.2%和0.3%[5]。

2.2 外周血EOS 增多可能导致的危害

在正常生理条件下，除食道外，EOS 主要存在于胃肠道、胸腺、乳腺和子宫，由EOS 趋化因子-1 调节。在病理条件下，EOS 会聚集至其他解剖部位，包括肺、皮肤等，并可在原存在EOS 部位（如食道）进一步增多，但这种病理性增多的阈值目前尚未明确[6]。大多数药物治疗导致的外周血EOS 增多无临床症状，仅表现为EOS计数增高；部分患者可出现皮肤损害（如斑丘疹），或单个器官（肺、肾、肝或胃肠道）受累，或累及多个器官的全身性疾病，甚至因此而危及生命。Dupin 等[4]的研究发现，16 例度普利尤单抗治疗相关性外周血EOS 增多患者均无临床症状，也未出现任何器官损伤。但Eger等[7]的研究却报告，在既往接受过抗白介素-5 或抗白介素-5 受体治疗的重度糖皮质激素依赖性哮喘患者中，有4 例患者在使用度普利尤单抗治疗期间出现了外周血EOS 增多相关性疾病：1 例为EOS 性肺炎并发急性粒细胞缺乏，随后发生了心脏骤停和多发性缺血性脑血管事件；2 例哮喘症状恶化，致使停用度普利尤单抗，加用泼尼松治疗；1 例在接受第8 剂度普利尤单抗治疗后外周血EOS 计数突增至3.94×109/L 并出现双肺实变影，遂停用度普利尤单抗，增大泼尼松治疗剂量。Lommatzsch 等[8]的研究也报告，有2 例哮喘患者在接受度普利尤单抗治疗的前6 周内分别出现了EOS 相关性胸腔积液、脑卒中合并皮肤血管炎。另有病例报告[9-10]显示，度普利尤单抗治疗可引起EOS 增多相关的EOS 性肺炎、EOS 性血管炎和血栓栓塞。可见，EOS 增多有可能导致血管炎性皮疹、哮喘症状恶化、心脏相关并发症和神经病变等，故在度普利尤单抗治疗期间，须密切监测患者的外周血EOS 计数并注意其器官损伤情况。

2.3 度普利尤单抗治疗有效，但患者出现外周血EOS增多，治疗方案如何调整？

虽然度普利尤单抗治疗引起的外周血EOS 增多通常呈一过性，但若患者EOS 计数持续增高，则其器官受累的风险就会增高。因此，当患者外周血EOS 计数持续增高时，应根据度普利尤单抗治疗效果、患者EOS 计数及是否出现了器官受累等情况进行综合评估，并作个体化处理。

Caminati 等[3]在全面温习了有关度普利尤单抗治疗所致EOS 增多及其处理的文献后提出，若患者基线外周血EOS ＜5.0×109/L 且未出现与EOS 增多相关的器官受累表现，可使用度普利尤单抗治疗；但若患者基线外周血EOS ≥5.0×109/L，则应先进行鉴别诊断，排除除哮喘和CRSwNP 以外的其他EOS 增多相关性疾病如EOS 增多综合征和嗜酸性肉芽肿性多血管炎等，方能使用度普利尤单抗治疗。当开始度普利尤单抗治疗后，用药1 个月时便应开展血常规检查与评估：①若患者外周血EOS ＜1.5×109/L 且较基线增高幅度＜50%，以后可每3 个月复查1 次血常规。②若患者外周血EOS ≥1.5×109/L 且较基线增高幅度≥50%，以后应每个月复查1 次血常规直至EOS ＜1.5×109/L。③若患者外周血EOS ＜1.5×109/L 但较基线增高幅度≥50%，或≥1.5×109/L 但较基线增高幅度＜50%，下个月再复查血常规，然后依据上述原则确定血常规监测频率。④若患者外周血EOS ≥5.0×109/L 或连续3 个月≥3.0×109/L，应通过超声心动图、胸部X 线、神经系统检查等来评估患者器官受累情况。如无器官受累，以后应每个月复查1 次血常规直至EOS ＜1.5×109/L；如无器官受累但患者连续3 个月外周血EOS ≥5.0×109/L，停用度普利尤单抗，待EOS ＜1.5×109/L 后可重新评估并考虑是否重启度普利尤单抗治疗；如有器官受累，即刻停用度普利尤单抗。

本例患者接受2 剂度普利尤单抗治疗后，哮喘和鼻窦炎症状明显缓解，但外周血EOS 计数明显增高（＞5.0×109/L），没有器官受累表现。经给予口服泼尼松治疗，患者外周血EOS 计数逐渐降至1.27×109/L（＜1.5×109/L）。重启度普利尤单抗治疗，并根据患者外周血EOS 计数适当延长给药间隔，一般为每1 ～2 个月给药1 次。患者未再口服泼尼松。

3 结语

度普利尤单抗治疗伴有外周血EOS 计数增高的哮喘和鼻窦炎患者有效，但患者出现了EOS 增多的不良反应，产生了治疗矛盾。解决治疗矛盾需综合评估患者的病情，权衡利弊，以找到最佳解决方法。临床药师对本例患者采用个体化治疗方案，密切随访病情，根据其外周血EOS 计数及时调整度普利尤单抗给药方案，保障了患者用药的有效性和安全性。