重度糖皮质激素依赖性哮喘抗免疫球蛋白E和抗白介素-5靶向治疗1例报告

周文博 金美玲 李晓宇 叶晓芬

［1.复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032；2.南京医科大学附属无锡人民医院药学部 江苏无锡 214023；3.复旦大学附属中山医院变态（过敏）反应科 上海 200032］

重度哮喘是哮喘治疗与管理的难点。关于重度哮喘的靶向治疗，目前还有许多问题亟待解决。本文报告1例重度糖皮质激素依赖性哮喘患者的靶向药物治疗过程。该患者先后接受奥马珠单抗和美泊利珠单抗治疗，现哮喘控制良好。

1 病例介绍

患者男性，54 岁，身高178 cm，体质量80 kg。以前曾因反复咳嗽、气喘、胸闷10 余年，先后被诊断为支气管炎、咳嗽变异性哮喘、支气管哮喘，接受抗炎、止咳、平喘等治疗后症状可缓解。患者2014 年10 月开始规律使用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（每日2 次，每次320/9 μg）、孟鲁司特钠（每晚1 次10 mg），但咳嗽、气喘、胸闷症状依然反复发作，且每年有多次需急诊就医，接受全身用糖皮质激素和抗感染药物治疗。2015 年6 月开始加用口服泼尼松，根据哮喘症状、急性发作情况和血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）水平等调整泼尼松剂量，但泼尼松剂量减至5 mg/d 时，哮喘症状便又复发。随着病情进展，为达到哮喘控制目标，患者所需的口服泼尼松维持治疗剂量逐渐增至30 mg/d。

2018 年3 月底，重新评估患者的哮喘病情：血清IgE 1 292 IU/mL；外周血嗜酸性粒细胞（eosinophils,EOS）0.57×109/L；肺功能第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the f irst second, FEV1） 占预计值83.2%，FEV1与用力肺活量（forced vital capacity,FVC）比值FEV1/FVC 64.3%，支气管舒张试验阳性；呼出气中一氧化氮水平（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）51 μg/L；规律接受吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid, ICS）、长效β2受体激动剂（long-acting β2agonist, LABA）、白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonist, LTRA）和口服糖皮质激素（oral corticosteroid, OCS）联合治疗；重度哮喘未获控制。遂开始加用奥马珠单抗（每2 周1 次600 mg），泼尼松剂量减至15 ～20 mg/d，哮喘控制仍较好，但无法继续减量。患者逐渐出现长期OCS 治疗的不良反应（肥胖、高血压等），需口服降血压药治疗。为更好地控制哮喘，经评估后分别于2020 年5 月19 日、6 月13 日和7 月14 日对患者施行了支气管镜下支气管热成形术联合气道平滑肌消融术治疗。但术后患者哮喘症状依然反复发作，仍需较大剂量的口服泼尼松（10 ～20 mg/d）维持治疗。

2022 年7 月中旬再次评估患者的哮喘病情：血清IgE 2 878 IU/mL；外周血EOS 0.11×109/L；FEV1占预计值51.2%，FEV1/FVC 68.6%；FeNO 96 μg/L；规律接受ICS、LABA、LTRA、OCS 和抗IgE 联合治疗；重度哮喘未获控制。鉴于以往患者外周血EOS 计数多次超过0.30×109/L（图1），考虑其为EOS 型哮喘，遂于2022年7 月20 日停用奥马珠单抗，改予美泊利珠单抗（每4周1 次100 mg）治疗。换药后，患者哮喘控制良好，口服泼尼松剂量逐渐减至5 mg/d，外周血EOS 计数也未再出现明显波动（图1）。

图1 患者外周血EOS计数随访结果

2 讨论

2.1 先前的抗IgE 治疗

哮喘的慢性气道炎性反应主要是由辅助型T 细胞2（T helper 2 cell, Th2 细胞）免疫反应过度增强所致。Th2 细胞免疫反应过度增强会引起体内白介素-4、白介素-5、白介素-13、IgE 水平增高和气道内EOS 增多等。2022 年全球哮喘防治倡议（Global Initiative for Asthma,GINA）指南[1]推荐，对于使用高剂量ICS 联合LABA治疗但症状控制仍然不佳的哮喘患者，或过敏性/嗜酸性生物标志物阳性并需同时使用OCS 维持治疗的哮喘患者，可加用哮喘靶向药物。例如，对于IgE 介导的哮喘或经GINA 哮喘分级治疗第4 级治疗仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘患者，可以启用抗IgE治疗。抗IgE 人源化单克隆抗体奥马珠单抗通过与游离IgE 结合，阻断IgE 与炎性细胞上的IgE 受体结合，从而减少炎性细胞活化，具有剂量依赖性地减轻炎性级联反应的作用[2-3]。一项研究显示，奥马珠单抗治疗可显著降低过敏性哮喘患者外周血IgE 水平和EOS 计数[4]。

一项荟萃分析纳入了2005 年1 月—2018 年10 月发表的86 篇奥马珠单抗治疗＞16 周的临床研究报告，结果显示奥马珠单抗治疗12 个月后，82%的重度过敏性哮喘患者症状得到控制，且FEV1增加250 mL，严重急性发作次数减少59%[5]。我国Ⅲ期临床研究显示，奥马珠单抗治疗24 周后，中至重度过敏性哮喘患者的肺功能、哮喘症状和生活质量等均得到显著改善[6]。

本例患者为未获控制的重度哮喘患者，长期接受ICS、LABA、LTRA 和OCS 联合治疗，用药依从性好，吸入药物使用方法正确，OCS 维持治疗剂量较大，血清IgE 1 292 IU/mL，EOS 计数偏高。经评估，可对患者进行抗IgE 治疗。加用奥马珠单抗后，患者哮喘症状控制有所改善，但仍时有急性发作；OCS 维持治疗剂量有所下降，但依然较高（泼尼松，15 ～20 mg/d）。此外，患者已出现长期OCS 治疗的不良反应，如肥胖、高血压等。患者治疗方案是否需要更换？

2.2 后续的抗白介素-5 治疗

2022 年GINA 指南对不同类别的哮喘靶向药物给出了不同的推荐意见：奥马珠单抗更适用于高IgE 水平的哮喘患者治疗。对于EOS 增多的哮喘患者，奥马珠单抗治疗虽有一定的效果，但最好选用抗白介素-5 单克隆抗体（美泊利珠单抗、瑞利珠单抗）、抗白介素-5 受体单克隆抗体（贝那利珠单抗）或抗白介素-4 受体单克隆抗体（度普利尤单抗）等。美国FDA 批准的哮喘靶向药物的适用人群和用法用量如下：

1）奥马珠单抗：适用于IgE 介导的哮喘或经ICS/LABA 治疗仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘患者（≥6 岁）治疗。治疗剂量应根据患者基线IgE 水平和体质量来确定，通过皮下注射给药。

2）美泊利珠单抗：适用于重度EOS 型哮喘患者（≥6岁）的附加维持治疗。推荐剂量为每4 周1 次100 mg，通过上臂、大腿或腹部皮下注射给药。

3）瑞利珠单抗：适用于重度EOS 型哮喘患者（≥18岁）的附加维持治疗。推荐剂量为每4 周1 次3 mg/kg，通过静脉滴注（不少于20 ～50 min）给药。

4）贝那利珠单抗：适用于重度EOS 型哮喘患者（≥12岁）的附加维持治疗。推荐剂量方案为前3 次给药每4周1 次、然后每8 周1 次30 mg，通过上臂、大腿或腹部皮下注射给药。

5）度普利尤单抗：适用于中至重度EOS 型哮喘或糖皮质激素依赖性哮喘患者（≥6 岁）的附加维持治疗。推荐剂量方案为：①患者年龄≥12 岁，初始剂量400 mg，然后每2 周1 次200 mg，或初始剂量600 mg，然后每2 周1 次300 mg。②患者年龄6 ～＜12 岁，体质量15 ～＜30 kg 的，每2 周1 次100 mg 或每4 周1 次300 mg；体质量≥30 kg 的，每2 周1 次200 mg。均通过皮下注射给药。

本例患者基线IgE 水平和EOS 计数均偏高，长期接受OCS 维持治疗。加用抗IgE 治疗后，患者有所获益，但效果不大。对于存在EOS 型哮喘特征的患者，加用抗白介素-5、抗白介素-5 受体或抗白介素-4 受体治疗可能更为合理。目前，美泊利珠单抗和度普利尤单抗已在国内上市，但它们均还未获准治疗哮喘。不过，对于难治性哮喘，若符合超说明书用药流程并经患者充分知情同意，也可选择其中一药进行治疗。

Th2 型细胞因子白介素-4、白介素-5 和白介素-13在哮喘的发生发展中起着关键作用。多种炎性细胞均可分泌白介素-4、白介素-5 和白介素-13，如Th2 细胞、EOS 和肥大细胞。

白介素-4 与白介素-13 的生理效应相似，在促进Th2 细胞分化、B 细胞同型转变、EOS 浸润、肥大细胞增生、黏液分泌和气道重塑等方面起着重要作用。此外，白介素-4 和白介素-13 均可与Ⅱ型细胞因子受体（由白介素-4 受体α 链与白介素-13 受体α1链组成）结合，进而协同介导并增强Th2 细胞免疫反应，促进哮喘的发生发展。度普利尤单抗能与白介素-4 受体α 链高亲和力结合，竞争性地抑制白介素-4、白介素-13 与白介素-4受体α 链结合，阻断白介素-4 和白介素-13 介导的信号转导，抑制白介素-4 和白介素-13 诱导的炎性反应通路，从而抑制炎性细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE 的分泌，减少进入肺部的中性粒细胞和EOS 数量，最终改善哮喘症状[7]。

白介素-5 是一种能调节EOS 增殖、活化、成熟和存活的主要细胞因子，其与EOS 表面的白介素-5 受体结合后会激活EOS 的信号转导通路，促进EOS 的分化和成熟。美泊利珠单抗通过与白介素-5 结合，阻断白介素-5 与EOS 表面白介素-5 受体的结合，抑制EOS 的生物活性并使其数量降至正常水平，从而减少EOS 介导的炎性反应和组织损伤[8-9]。

一项多中心、随机、对照临床研究显示，美泊利珠单抗治疗可显著降低重度EOS 型哮喘患者的哮喘急性发作次数（83%）、住院治疗次数（56%）、急诊就诊次数（56%）和OCS 维持治疗剂量[10]。另一项多中心临床研究也显示，对于奥马珠单抗治疗效果不佳的重度EOS 型哮喘患者，换用美泊利珠单抗后，患者哮喘控制水平得到显著改善，肺功能和生活质量也获显著提高[11]。

一项Ⅲ期临床试验评估了度普利尤单抗治疗重度糖皮质激素依赖性哮喘患者的效果和安全性，结果显示治疗24 周后，度普利尤单抗和安慰剂治疗两组中OCS 维持治疗剂量较基线降低≥50%的患者比例分别为80%和50%（P＜0.001），且度普利尤单抗治疗组患者的哮喘急性发作率较安慰剂治疗组降低71%[12]。

最近一项荟萃分析比较了美泊利珠单抗、度普利尤单抗和贝那利珠单抗治疗EOS 型哮喘患者的有效性和安全性，结果显示对于EOS ≥0.30×109/L 者，度普利尤单抗治疗在降低哮喘急性发作次数和改善患者肺功能方面的累计排序曲线下面积最大（最有效），美泊利珠单抗治疗则在改善患者哮喘控制问卷评分上的作用最显著[13]。综合考虑不良反应发生率、哮喘急性加重率和FEV1改善率，美泊利珠单抗和贝那利珠单抗治疗的累计排序曲线下面积均大于度普利尤单抗，但3 药间的总体差异非常小。

对本例患者进行综合评估后，考虑停用抗IgE 治疗而换用抗白介素-5 或抗白介素-4 受体治疗。相较于度普利尤单抗治疗需每2 周给药1 次，患者更倾向于可每月给药1 次的美泊利珠单抗治疗，故最后换用的是抗白介素-5 治疗。患者2022 年7 月20 日起换用美泊利珠单抗治疗，截至2022 年10 月共接受4 次美泊利珠单抗治疗，泼尼松维持治疗剂量逐渐减至5 mg/d。随访结果显示，患者外周血EOS 计数持续下降，哮喘病情稳定，无急性发作。

3 结语

重度哮喘是哮喘治疗与管理的难点，需结合患者病情和个体特点来选择适宜药物和制定个体化的治疗方案。随着对哮喘发生发展机制认识的深入，越来越多的哮喘靶向药物应运而生，重度哮喘患者有了更多的有效治疗选择。不过，关于重度哮喘的靶向治疗，目前还有许多问题亟待解决，如寻找能够预测治疗反应的生物标志物、治疗的疗程、减量和停药策略、妊娠及其他特殊人群使用的安全性等，都需进行进一步的研究和明确。