尼妥珠单抗联合其他方法治疗晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性meta分析

邓滋敬 李华燕 王莉 曾洁

（1.广州医科大学附属第五医院药学部 广州 510700；2.佛山市南海区妇幼保健院药学部 佛山 528200；3.南方医院增城分院药学部 广州 511300）

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）是广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，可以在细胞表面与生长因子结合，进行信号转导，调节细胞的生长、分裂和修复。肿瘤组织中EGFR 家族成员往往过表达或持续激活。32.3%的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）发生EGFR 基因突变，该突变更多见于女性患者、亚洲人群、非吸烟者或肺腺癌[1]。亚洲肺腺癌患者中有40%～60%发生EGFR突变[2]。EGFR 信号通路异常在NSCLC 的发生和进展中起重要作用，EGFR 信号通路已成为抗肿瘤治疗的常用靶点[3]。

EGFR 抑制剂治疗NSCLC 主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体[4]。抗EGFR 单克隆抗体药物主要有西妥昔单抗、尼妥珠单抗。有研究证实晚期NSCLC同步放化疗方案中加入西妥昔单抗不能使患者总生存期获益[5-6]。有文献证实联合尼妥珠单抗治疗NSCLC，临床疗效良好[7]，但目前美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）和中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南均未有相关推荐。本文旨在研究联合尼妥珠单抗治疗NSCLC 的疗效性与安全性，以期为临床提供用药循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准

1）研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、观察性研究，语种限定为中文和英文。

2）研究对象 经病理学或细胞学确诊的NSCLC，患者性别、年龄不限。

3）干预措施 对照组患者给予放疗、化疗或靶向治疗；试验组患者在对照组治疗的基础上加用尼妥珠单抗。两组用药剂量、用法、疗程不限。

4）结局指标 本研究的结局指标包括有效性结局指标和安全性结局指标。有效性结局指标包括：客观缓解率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、中位无进展生存期（median progression-free survival, mPFS）、中位总生存期（median overall survival, mOS）、治疗前后信号通路分子（AKT、PI13K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3）mRNA定量。安全性结局指标主要是不良反应，包括：白细胞下降、血小板下降、胃肠道反应、肝肾功能异常、放射性肺炎、放射性食管炎、皮疹以及骨髓抑制。

参照实体瘤疗效评价标准将疗效分为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、稳定（stable disease, SD）和进展（progressive disease, PD）。ORR ＝（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%；DCR ＝（CR例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100%。

1.1.2 排除标准

排除重复发表的文献；无法获取全文的文献；单臂临床研究、临床前基础研究；会议论文、个案报道、综述性文献、学位论文。

1.2 文献检索策略

检索中国知网、万方数据库、维普网、EMBASE、PubMed、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统数据库进行检索，中文主题词为“NSCLC”“尼妥珠单抗”；英文主题词为：“nimotuzumab”“non-small cell lung cancer”。采用主题词和自由词结合的检索方式，检索时间从建库至2022 年2 月。

1.3 文献筛选与数据提取

由2 位研究者按纳入与排除标准独立筛选文献，如果存在分歧，则由第3 位研究者做出决定。数据提取内容包括第一作者、出版年份、患者例数、试验组和对照组的干预措施、结局指标。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0 中的“偏倚风险评估”及改良Jadad 评分量表对随机对照试验进行评价。改良Jadad 评分量表[8]总分0 ～3 分为低质量研究，4 ～7 分为高质量研究。

采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale,NOS）对回顾性队列研究进行质量评价，根据得分情况将文献划分为低、中和高质量3 个等级，分别为0 ～4 分、5 ～6 分和7 ～9 分[9-11]。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.3 软件及Stata 17 软件对观察结局指标进行meta 分析。采用相对危险度（relative risk, RR）、风险比（hazard ratio, HR）为效应量，结局指标ORR、DCR 由RR 进行合并分析；mPFS、mOS 由HR 进行合并分析；治疗后肿瘤指标与信号通路分子mRNA 含量用平均差（mean deviation, MD）为效应指标，各效应量以95% CI 表示。使用Stata 17.0 软件进行发表偏倚检验和敏感性分析。漏斗图和Egger 检验评估文献发表偏倚，P＜0.05 为差异有统计学意义。采用敏感性分析判断结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息

初检共获得相关文献175 篇。根据纳入、排除标准，最终共纳入20 篇文献进行meta 分析，1 631 例NSCLC患者，试验组815 例，对照组816 例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献质量评价结果

纳入的研究中，RCT 研究17 篇，3 篇观察性研究（1篇回顾性研究，2 篇文章未提及研究类型按回顾性研究计）。17 篇RCT 中，10 项研究[7,13-16,20,23-26]描述了随机分组的方法（随机数字表法、抽签法、按分期分组法、最小数字化法、区组随机），仅1 项研究[7]报道了分配隐藏的方法；3 项研究[7,13-14]为开放标签临床试验，其他研究未表明是否盲法；4 项研究[13-16]描述了撤出与失访情况；所有文献均报道了所有结局指标；不清楚是否存在其他偏倚。改良Jadad 评分4 分的研究4 篇[7,14-16]，为高质量研究，其余研究改良Jadad 评分3 分，为低质量研究。3 篇队列研究[28,29,30]的NOS 评分为5 ～6 分，文献质量均为中等。具体偏倚风险评估结果见图2 。

图2 纳入研究风险偏倚图

2.3 meta 分析结果

2.3.1 ORR

19 篇研究报道了晚期NSCLC 患者经治疗后的疗效指标。各组数据间无统计学异质性（P＝0.31，I2＝12%），采用随机效应模型进行meta 分析。结果显示，联合使用尼妥珠单抗治疗晚期NSCLC 患者的ORR 更高，差异有统计学意义（图3，P＜0.001）。

图3 试验组与对照组ORR的meta分析森林图

2.3.2 DCR

有14 篇文献报道了DCR，各组数据间无统计学异质性（P＝0.12，I2＝31%），采用随机效应模型进行meta 分析，结果显示，尼妥珠单抗联合治疗晚期NSCLC患者的DCR 更高，差异有统计学意义（图4，P＜0.001）。

图4 试验组与对照组DCR的meta分析森林图

2.3.3 mPFS

有5 篇研究报道了mPFS，各研究结果间存在较大异质性，使用随机效应模型（P＝0.003，I2＝75%），采用HR 作为效应指标，结果显示，尼妥珠单抗联合治疗未能延长晚期NSCLC 患者的mPFS，两组差异无统计学意义（图5，P＞0.05）。

图5 试验组与对照组mPFS的meta分析森林图

2.3.4 mOS

有5 篇研究报道了mOS，各研究结果间存在较大异质性，采用随机效应模型（P＜0.001，I2＝84%），采用HR 作为效应指标，结果显示，尼妥珠单抗联合治疗未能延长晚期NSCLC 患者的mOS，两组差异无统计学意义（图6，P＞0.05）。

图6 试验组与对照组mOS的meta分析森林图

2.3.5 AKT、PI3K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3 信号通路分子mRNA 含量（治疗后）

有3 组数据显示了AKT、PI3K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3 信号通路分子mRNA 治疗后的含量，各研究结果间存在较大异质性，均采用随机效应模型进行meta 分析。结果显示，试验组AKT、PI3K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3 信号通路分子mRNA 含量显著低于对照组，差异有统计学意义（图7，P＜0.001）。

图7 试验组与对照组AKT、PI3K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3信号通路分子mRNA含量（治疗后）的meta分析森林图

2.4 不良反应

有11 项研究[7,13-16,18,20-21,26,28,30]报道了不良反应事件的发生，常见报道的不良反应有白细胞下降、血小板下降、胃肠道反应、肝肾功能异常、放射性肺炎、放射性食管炎、皮疹以及骨髓抑制，并对发生例数进行统计纳入。对发生的不良反应进行meta 分析，采用随机效应模型，RR作为效应指标，结果提示，两组试验不良反应事件的发生率相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 文献发表偏倚评估及敏感性分析

对尼妥珠单抗联合治疗晚期NSCLC 患者的ORR、DCR 做发表偏倚分析，结果发现ORR、DCR 倒漏斗图显示趋势不对称（图8），进一步通过Egger 直线回归对纳入文献的发表偏倚进行量化分析，结果显示，ORR 的Egger 检验的P值为0.000 8，小于0.05，提示各项研究间存在发表偏倚。DCR 的Egger 检验的P值为0.018 4，小于0.05，提示各项研究间存在发表偏倚。这可能与meta分析纳入的研究样本量低、阳性结果容易发表而阴性结果未发表有关。剩余结局指标研究数小于10 个，故不做发表偏倚漏斗图分析。

图8 ORR、DCR发表偏倚分析倒漏斗图

用Stata 17 软件以DCR 指标进行敏感性分析，检测去除某一项研究后所得的结果，meta 分析结果显示，试验组DCR 显著高于对照组［logRR ＝0.2，95% CI（0.12,0.28），P＜0.001］，与DCR meta 分 析 结果［logRR ＝0.2，95% CI（0.12, 0.28），P＜0.001］一致，所得结果稳健可靠。

3 结语

EGFR 与配体结合，激活下游信号通路，包括Ras/Raf/MEK/MAPK 通路、PI3K/PDK1/Akt（PKB） 通路、PLC-γ 通路、JAK/STAT 通路，这些信号通路在肿瘤细胞生长、侵袭转移和血管新生中发挥重要作用[31]。尼妥珠单抗与EGFR 靶点结合，抑制下游信号传导，抑制肿瘤生长。临床前研究证实尼妥珠单抗通过抑制核因子-κB的表达和活化，增强NSCLC 细胞对肿瘤坏死因子-α的诱导细胞死亡的敏感性[32]。本研究证实联合使用尼妥珠单抗可以使患者肿瘤组织中AKT、PI3K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3 的mRNA 水平均显著低于对照组；联合使用尼妥珠单抗治疗晚期非小细胞癌，可以提高患者ORR、DCR，但不能延长PFS、OS，可能跟患者疾病状态有关，本研究纳入的患者均为晚期NSCLC 患者，患者自身状况稍差，联合使用尼妥珠单抗可以提高短期的治疗效果，但长期获益不明显，改善OS、PFS 不显著。