子宫内膜潜伏期结核患者IVF/ICSI妊娠结局的影响因素分析

潘丹，杨元利，李罗娟，李娜，王婷，周寒鹰，师娟子，刘项*

(1.西北妇女儿童医院,西安 710004;2.西安市胸科医院,西安 710100;3.陕西省城固县医院,汉中 723200)

WHO《2022年全球结核病报告》显示我国2021年结核病估算发病率7.4%,在30个结核病高负担国家中我国估算结核病发病数排第3位,仅低于印度和印度尼西亚[1]。生殖器结核是肺外结核的最常见部位。生殖系统结核感染往往为潜伏期,没有明确的临床症状,不孕可能是潜伏期结核患者的唯一表现[2-3],40%不孕女性合并潜伏期结核[4]。对于育龄期女性来说,子宫内膜作为结核感染第二大受累生殖器官,占比达50～60%[5-6]。

生殖器潜伏期结核患者抗结核治疗对妊娠结局的影响颇有争议。Jindal等[7]对169例内膜结核PCR检测阳性患者进行规律抗结核治疗,其1年内自然妊娠率达59.8%,且与对照组相比无显著差异。亦有研究认为抗结核治疗并不能改善生殖器潜伏期结核患者的自然妊娠结局[8],然而此研究并未将输卵管、内膜或卵巢结核分开,且并未对比两组中内膜结核患者的妊娠结局。目前对于内膜潜伏期结核患者IVF/ICSI助孕妊娠结局的研究较少。本研究回顾性分析抗结核治疗对内膜结核患者IVF/ICSI妊娠结局的影响。

资料与方法

一、研究对象及分组

回顾性分析从西北妇女儿童医院生殖医学中心数据库导出的2017年1月至2021年12月期间的IVF/ ICSI-ET数据。以内膜潜伏期结核组患者为参照,按照年龄、IVF/ICSI周期数、是否合并宫腔粘连、子宫畸形等因素,采用1∶5病例对照配对。所有患者年龄≤43岁且均进行新鲜周期胚胎移植。排除标准:(1)进行≥3个周期IVF/ICSI促排卵周期;(2)不包含内膜潜伏期结核病的其他结核患者;(3)存在未被处理的子宫腔疾病,包括中重度宫腔粘连、粘膜下肌瘤、内膜息肉等;(4)合并甲状腺功能异常、血糖异常等病情未控制平稳者;(5)男女双方中有任何一方存在染色体异常者。

根据是否合并子宫内膜潜伏期结核将患者分为内膜潜伏期结核组(n=74)及对照组(n=370)。本研究已通过西北妇女儿童医院生殖医学伦理委员会审核(医伦会审[2022]第007号)

二、研究方法

1.助孕前内膜结核诊断与治疗:对于既往合并结核病史、本次IVF助孕前肺部X-线片或TB-PPD试验阳性患者必须进行宫腔镜检查及内膜活检。若病理检查发现内膜结核[9],则建议于专科医院进行规范性抗结核治疗6～9月,停药2月复查宫腔镜及病检,确定无结核病灶者开始IVF/ICSI助孕治疗。

2.促排卵及取卵:患者在完善各项检查后根据患者实际情况选择合适的促排卵方案。至少2个卵泡直径≥18 mm或3个卵泡直径≥17 mm 时,肌肉注射人绒毛膜促性腺素(HCG,珠海丽珠)5 000～10 000 U。扳机36～38 h后在阴道超声引导下穿刺采卵。

3.胚胎评估及移植:按照Peter卵裂期胚胎评分系统评估第3天(D3)胚胎质量,Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级胚胎视为可用胚胎,Ⅰ级和Ⅱ级胚胎视为优质胚胎。第5天(D5)可利用囊胚为≥3期、内细胞团和滋养层评级至少包含一个“B”及以上;第6天(D6)可利用囊胚为≥4期、内细胞团和滋养层评级至少包含一个“B”及以上。所有患者均进行新鲜周期移植,根据患者年龄、病史和本周期胚胎发育情况,移植1～2枚D3卵裂期胚胎或D5囊胚。

4.黄体支持:所有患者于取卵日开始给予黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺同;默克雪兰诺,德国)90 mg阴道给药,1次/d;或黄体酮软胶囊(安琪坦;博赏,法国)0.2 g阴道给药,3次/d。胚胎移植后加用地屈孕酮片(达芙通;苏威,荷兰)10 mg口服,3次/d。正常情况下继续黄体支持至移植60 d后逐渐减量停药。

5.妊娠判断:囊胚移植12 d或者卵裂期胚胎移植14 d后检测血清β-HCG水平,β-HCG>7 U/L为HCG阳性;胚胎移植后4～5周B超下宫腔内见孕囊及胎心定义为临床妊娠。正常妊娠28周及以上活胎分娩定义为活产,未达到妊娠28周因各种原因流产者定义为流产。

6.观察指标:主要包括患者基本资料及可用胚胎数、优质胚胎数、临床妊娠率、流产率、活产率。临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%;早产率=小于37周分娩的周期数/活产周期数×100%;活产率=活产周期数/移植周期数×100%;双胎率=分娩活双胎的周期数/活产周期数×100%。

三、统计学方法

结 果

一、两组患者的一般情况比较

本研究共纳入444例患者,其中合并内膜潜伏期结核治疗后助孕患者(内膜潜伏期结核组)74例,未合并内膜潜伏期结核的匹配患者(对照组)370例。内膜潜伏期结核组患者不孕年限长、基础窦卵泡数(AFC)少、原发不孕及输卵管病变占比大,且差异有统计学意义(P<0.05);而两组间年龄、体质量指数(BMI)、基础卵泡刺激素(bFSH)水平等差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 患者一般资料比较[(-±s),n(%)］

二、两组患者的促排卵及胚胎情况比较

与对照组相比,内膜潜伏期结核组患者拮抗剂方案占比多,Gn天数少,HCG日E2值低及内膜薄,获卵数、可用胚胎数及优质胚胎数均少(P<0.05);而两组间总Gn剂量,HCG日孕酮(P)值、IVF受精比例等差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 患者促排卵及胚胎情况比较[(-±s),n(%)］

三、两组患者的新鲜周期妊娠结局比较

与对照组相比,内膜潜伏期结核组患者移植单胚胎占比及囊胚占比均少,差异均有统计学意义(P<0.05);两组间临床妊娠率、早产率、活产率、双胎率等差异均无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 两组患者新鲜周期妊娠结局比较(%)

四、活产率影响因素的Logistic回归分析

在校正了年龄、BMI、AFC、是否合并宫腔粘连、HCG日内膜厚度、移植胚胎个数、移植胚胎形态等相关混杂因素后,内膜潜伏期结核经治疗后不影响新鲜周期活产率[OR=1.078,95%CI(0.591,1.969),P=0.806];而宫腔粘连[OR=0.495,95%CI(0.257,0.953),P=0.035]及HCG日内膜厚度[OR=1.13,95%CI(1.031,1.239),P=0.009]是活产率的独立影响因素(表4)。

表4 活产结局影响因素的Logistic回归分析

讨 论

潜伏期结核由于无明显的临床症状(如发热、咳嗽、低热、盗汗等),往往很难发现。而结核分枝杆菌因其在巨噬细胞内缓慢分裂且与机体获得性免疫反应相互作用,其潜伏期可长达1～2年之久[10]。潜伏期结核杆菌仍存有活力[11-12],其可导致体内炎性因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1B、IL-2和IL-6等活性增强[13],Th-1细胞活性上调及Th-2细胞活性下降,最终导致育龄期女性妊娠失败或丢失[14-15]。除了上述免疫反应外,子宫内膜结核亦会引起机体内分泌紊乱、微血栓形成和抗磷脂抗体的激活导致胚胎着床失败[16-17]。

有研究认为,既往肺结核病史且未经治疗者,IVF助孕治疗后临床妊娠率和活产率均低于正常人群[18]。另有研究报道,子宫内膜潜伏期结核即使经过抗结核治疗后,仍然出现优胚率低、内膜容受性差等影响妊娠结局[19],但此研究样本量少,且并未对诸如内膜厚度等混杂因素进行校正。本研究通过Logistic回归分析,校正了内膜厚度等影响因素后,发现内膜潜伏期结核者经过规律抗结核治疗后其新鲜周期活产率与对照组相似(59.5% vs. 60.5%,P=0.806),这可能与抗结核治疗后体内免疫内分泌环境逆转[20]、子宫内膜血流改善、I型宫腔粘连发生率下降及内膜厚度增加有关[21]。

本研究中,宫腔粘连及内膜厚度是影响活产率的独立危险因素。这可能和宫腔粘连引起的内膜基底层损伤导致修复障碍以及子宫内膜血管损伤[22],较薄的子宫内膜厚度影响胚胎植入、临床妊娠及活产相关[23]。

本研究中内膜潜伏期结核组基础窦卵泡数、获卵数、可用胚胎数及优质胚胎数均少于对照组。这与既往的研究结果一致,可能与潜伏期结核导致卵巢局部组织纤维化和血管损伤、储备功能下降有关[24]。

由于孕妇对X-线片及CT检查的排斥,结核病的诊断存在很大延迟,故粟粒性和脑性结核病的发病率很高,其对母胎带来极大的危害[25-26]。孕期结核感染可能与既往潜伏感染、IVF-ET助孕及妊娠后母体免疫重建有关系[27]。IVF/ICSI助孕促排卵期间,超生理水平的雌、孕激素水平导致血管通透性增加,可能增加结核扩散[28];孕期雌、孕激素及HCG直接抑制T细胞功能导致机体免疫重建的发生,可能导致结核复燃[29-30]。有学者对IVF-ET助孕妊娠的7例粟粒性结核病患者进行研究发现,其中有6例患者在IVF助孕之前胸部X线片显示陈旧性肺结核[25]。本研究无患者在IVF助孕期间及孕期出现结核感染或复燃,亦未出现结核感染相关并发症,如孕中期胎膜早破、难免流产甚至新生儿先天性结核等[31]。这与IVF助孕前进行了结核排查和/或预防性抗结核治疗有很大关系。

综上所述,子宫内膜潜伏期结核患者,经过规范抗结核治疗后并不影响其后IVF周期妊娠结局。因此,对于结核高危因素者,IVF助孕之前通过宫腔镜检查及内膜活检排除内膜潜伏期结核是非常必要的。鉴于促排卵及妊娠作为结核复燃的高危因素,仅有极个别潜伏期结核患者选择直接行IVF助孕治疗,因此本文并未纳入这部分患者。另外,本文为回顾性研究且仅随访到新鲜周期的妊娠结局,故研究结果尚需要更大样本量的随机对照研究进一步证实。