前额叶皮质GABA能中间神经元在抑郁症发病及治疗中的作用

陈志彬,刘晓语,张明宽,高 倩,张 浩,李自发,耿希文,魏 盛

(1.山东中医药大学 中医药创新研究院,济南 250355; 2.山东中医药大学实验中心,济南 250355)

抑郁症是一类以长期且明显的情感低落和认知障碍为主要特点的心身疾病,主要临床表现不仅包括情感精神障碍,还伴有食欲不振、睡眠障碍等躯体表现,对患者的生活和心理健康均产生重要影响,已成为影响人类心理健康的第三大病症[1]。但限于抑郁症复杂的发病因素,以往研究未能阐释清楚其发病机理。现代研究已经证实,抑郁症的发生与多个脑区相关,比如前额叶皮层(Prefrontal cortex,PFC)、杏仁核、腹侧纹状体和前扣带皮层等[2]。其中,PFC的功能障碍与抑郁症的发病呈现高度相关[3]。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是脑内含量最丰富的抑制性神经递质,谷氨酸是大脑中最常见的兴奋性神经递质,已有证据表明慢性压力可造成谷氨酸含量增加,而谷氨酸的激增可进一步降低突触之间的连通性,最终导致GABA的功能缺陷。GABA分布在大脑中的多个区域,与谷氨酸共同维持脑内兴奋-抑制的动态平衡,也被认为是抗抑郁药物作用的重点[4]。目前抗抑郁药物多是通过改变突触可塑性来发挥作用[5]。英国国家卫生与临床优化研究所提出一套综合性生理心理方法旨在对抑郁症有更优化的治疗[6]。有证据表明心理干预、社会帮助以及体育锻炼等也会缓解抑郁症症状。虽然多种治疗方法均可缓解抑郁样症状,但中重度抑郁症的缓解必须要有抗抑郁药的参与。即便如此,在进行抗抑郁药治疗后仍有三分之一到一半的患者未产生显著疗效[7-8]。本文将围绕这些内容,将近年来有关PFC及其在内的GABA能神经递质系统与抑郁之间的相互关联研究进展加以总结,并将围绕抗抑郁药在调节GABA能中间神经元活力等方面发挥作用的机理加以总结,以期为抑郁症的有关研究以及临床诊断提供借鉴思考。

1 PFC功能异常或诱发抑郁症

抑郁症的发病与脑功能生理改变及脑结构病理变化密切相关。现代研究表明PFC的功能障碍和抑郁症的临床症状之间存在必然联系[9]。

研究人员对抑郁症患者进行功能性核磁共振成像检测,发现抑郁症不仅会影响PFC的生理功能,还会影响其形态结构。结果显示:抑郁症患者的PFC体积较正常人显著减小,且减小程度与疾病的持续时间相关;此外报告中还显示PFC中突触标记物和突触数量减少[10]。同时PFC的基础代谢率也随之减退,其中,眶额叶脑区厚度减少,胶质细胞密度下降[11]。也有尸检报告指出PFC中一种具有抗抑郁性质的小分子神经肽Y蛋白表达量及其受体含量显著降低[12]。尸检结果亦表明PFC内离子型和代谢型谷氨酸受体发生变化,最近的一项正电子发射断层扫描研究报告了抑郁症患者突触囊泡糖蛋白2A结合的配体水平降低,这可能与抑郁状态下PFC结构和功能的改变密切相关[13]。在抗抑郁研究中发现,对PFC区域进行脑刺激可以减轻抑郁症状[14]。

动物模型为抑郁状态下PFC的结构功能变化提供了进一步的证据,研究表明,慢性应激后抑郁小鼠PFC神经元的棘密度和树突复杂性显著降低[15]。近年来,抑郁状态下脑内抑制和兴奋之间的平衡失调问题已引起了科研工作者的普遍重视[16]。PFC脑区中的GABA能中间神经元活性的异常改变与谷氨酸(Glutamine,GLU)系统的功能失调可能是导致抑郁症发病的原因之一[17]。此外,关于抑郁发病机理的探讨也主要集中于精神生物、神经内分泌和精神可塑性这几个领域[18]。上述的发现均肯定了PFC脑区结构功能异常与抑郁症的高度相关性,且该脑区GABA能系统的异常改变可能是其中重要方面。

2 GABA能中间神经元及其递质系统与抑郁症发病的关系

既往研究表明,GABA能中间神经元的异常是导致抑郁症的重要原因。GABA能中间神经元是具有抑制作用的一类神经元并参与基本的微环路。在中枢神经系统内,GABA能中间神经元和GLU能锥体神经元构成了主要的抑制性和兴奋性动态平衡系统。虽然GABA能中间神经元在皮层神经元中只占比约为10%～30%,却在大脑兴奋和抑制平衡系统中发挥主要作用[19]。GLU的兴奋性神经递质通过GLU再摄取进而控制GABA能中间神经元的组成,影响抑郁症的发生和发展[17]。在神经环路中,环路激活依赖于神经元突触连接的强度,其中兴奋性突触和抑制性突触维系着通信平衡,共同维持着大脑功能,一旦失衡就会造成神经环路功能障碍[16],这是抑郁症发生的一个重要因素。皮层中的GABA能中间神经元,具有不同的形态学、生理学、分子和突触特征[20]。通过神经化学标记物的表达谱,能够确定大脑新皮层中3种最主要的非重叠中间神经元组,在其中表现了钙结合蛋白小清蛋白(Parvalbumin,PV)、离子型5-羟色胺受体和神经肽生长抑素(Somatostatin,SST)[21]。SST与PV神经元是GABA能中间神经元的2种重要亚型,大概30%的GABA能中心神经元表达SST,约40%的GABA能中间神经元表达PV。这两种亚型支配兴奋性神经元的不同方面,且这两种神经元还具有不同的电生理特性[22]。

2.1 抑郁症的发生伴随SST的活性降低

SST中间神经元在中枢信号处理中具有重要位置,主要是通过与锥体神经元的远端树突接触,建立GABA能抑制性突触联系,从而参与输入信号处理[23]。SST作为是GABA能中间神经元的亚型之一,参与到多种神经和精神疾病的发生发展过程中,如双相情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等[24]。

临床研究发现:抑郁症患者下丘脑和边缘系统中SST中间神经元表达水平降低,该变化随着对抑郁症的治疗而改善,同时观察到背外侧PFC、前扣带回和杏仁核中SST的表达水平均有降低[25]。进一步研究发现:抑郁症患者前扣带回脑区SST mRNA表达显著下降[24]。临床前期实验均表明,增加SST中间神经元活性可能成为抗抑郁的干预手段[26]。研究表明,产生抗抑郁作用的核心分子机制可能是在SST表达稳定的情况下,SST中间神经元释放的抑制性突触输入锥体神经元增加导致的[27]。此外,氯胺酮和东莨菪碱等新型抗抑郁药物均有通过调节PFC中SST神经元进而上调GLU、活化神经营养因子下游通路等作用,该结果提示SST中间神经元在抗抑郁治疗中扮演着的重要角色[28]。动物实验证实:SST中间神经元与东莨菪碱的抗抑郁样作用相关,与PV中间神经元的联系并不密切[29]。上述结果均表明,抑郁症的发生发展涉及SST中间神经元表达及功能改变,提示SST中间神经元是抑郁症研究及抗抑郁效应中极具潜力的靶点。

2.2 抑郁症的发生伴随PV的活性降低

PV中间神经元对锥体神经元的兴奋性起重要的调控作用,主要通过锥体神经元轴突起始端及近端树突处形成突触连接而发挥作用[23]。PV中间神经元通过与主要神经元的轴体突触,控制细胞的脉冲输出和时间[30]。但从表达水平上来看,抑郁症患者存在多个脑区SST表达水平的降低,却未见PV表达水平的变化[23]。但是研究者们发现,在5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)的抗抑郁作用中,海马齿状回(Dentate gyrus,DG)区的PV中间神经元被特异性激活,从而增加SSRI的抗抑郁作用[31]。同时,研究发现,氯胺酮可降低大鼠PFC区PV中间神经元的抑制功能,进而导致GABA合成减少产生去抑制作用,但作用时效短暂[32]。这些研究提示PV中间神经元也是抗抑郁研究的重要靶点。尽管SST和PV中间神经元均与抑郁症的病理生理有关,并且有证据表明直接操纵这些中间神经元亚型会影响情绪行为,但大量报道相互矛盾,GABA中间神经元亚型参与抑郁症发生及抗抑郁治疗作用机制目前尚不清楚,仍有待后续研究。

大量研究报道已经明确GABA能中间神经元和抑郁症的发病存在紧密联系,为进一步探究PFC中GABA能异常与抑郁症发病的关系,研究人员开展一系列实验探索。Fogaca等[21]通过研究慢性不可预知压力模型小鼠PFC内的中间神经元变化,发现模型小鼠PFC锥体神经元的兴奋性突触后电位增加,中间神经元的抑制性突触后电位减少,说明抑郁症与PFC中突触活性变化相关;检测抑郁模型组小鼠PFC中SST和PV神经元活性,c-Fos结果发现PFC中细胞数量明显上升,小鼠的抑郁样行为得到改善。为进一步探究PFC内GABA能中间神经元的抑制与抑郁症发病的关系,研究人员在模型小鼠的PFC中注入乙酰胆碱M1受体阻断剂,再给予东莨菪碱治疗,发现注射阻断剂小鼠的抑郁样行为未改善,这证明抗抑郁作用是通过PFC内GABA能中间神经元介导的[21]。综上,抑郁症的发病与PFC内的GABA能神经元功能异常密切相关,且靶向其进行抑制性操控可显著缓解抑郁样行为。

3 GABA能中间神经元介导的去抑制在抗抑郁治疗中的作用

目前,药物治疗仍是临床上针对抑郁症的首选治疗方法,SSRI为一线用药,此类药物在治疗重度抑郁症方面有一定成效,目前临床上针对抑郁症多会选择此类抗抑郁药物[33]。

经典抗抑郁药SSRI作用于GABA能突触,通过控制突触释放的减少,发挥抗抑郁作用;临床证据表明,抑制GABA能中间神经元,患者的抑郁样表现会相应减轻[34]。快速抗抑郁药物氯胺酮同时作用于GABA能突触和GABA受体,且GABAA和GABAB受体为其发挥作用的主要靶点[21]。GABAA是配体门控Cl-通道,已被公认为多种精神药物的作用靶点,比如苯二氮卓类药物和巴比妥类药物等。GABAA受体大多位于突触后,主要作用为进行快速的突触抑制[35]。GABAB受体为G蛋白偶联受体,其主要位于突触前,作为自体受体来发挥作用并抑制GABA的释放[36]。长期服用SSRI类药物可通过GABAA受体使GABA和四氢孕酮水平升高,四氢孕酮是一种内源性神经类固醇,是GABAA受体的阳性变构调节剂[37]。某些单胺类抗抑郁药可以增加GABAB受体在PFC中的结合能力和生理功能[38];有实验证明,给予小鼠氯胺酮后,其PFC中突触外GABAA受体活动得到增强[39];在另一项实验中发现增加GABAB受体的活性可以令氯胺酮失去效应,因此推测氯胺酮可能是通过增强GABAA受体的活性与阻断GABAB受体发挥效应[40]。以GABA能系统为靶点,恢复抑郁症中的兴奋-抑制失衡可能是抗抑郁药物作用机制之一[41]。

3.1 经典抗抑郁药

经典抗抑郁药SSRI目前仍是科研和临床的研究热点,主要通过阻断5-HT转运体和增加5-HT的突触密度发挥抗抑郁作用[42]。SSRI代表药物是氟西汀,其通过调节单胺类发挥作用,但它发挥治疗作用的确切机制目前仍未可知。猜测其作用机制可能是5-HT受体所介导的负反馈调节。为了验证这一观点,研究人员使用5-HT3受体阻断剂对5-HT3受体介导的GABA中间神经元进行阻断,结果显示,锥体神经元的活性增强,细胞外5-HT受到SSRI的影响增强[42]。另外一项研究发现,抑郁症患者给予氟西汀治疗后,可显著增加大脑中四氢孕酮的含量,实验验证四氢孕酮可能作用于GABA合成酶从而发挥抗抑郁作用[43]。尽管现代研究对SSRI治疗抑郁症的作用机理尚未完全明确,但是经典抗抑郁药物的重要靶点仍是GABA能系统,并对此进行深入研究。

3.2 快速抗抑郁药

近年来,快速抗抑郁药物发展快,目前认可度较高的抗抑郁理论是短暂抑制GABA中间神经元并增强其突触可塑性。氯胺酮作为非选择性NMDA受体的拮抗剂,其抗抑郁的作用机制与GABA功能的调节密切相关[5]。研究表明,氯胺酮抗抑郁治疗能快速(数小时内)发挥作用[44]。然而其发挥作用的机制尚未明确,因此成为研究的热点方向。研究表明氯胺酮给药后短时间内可以增加细胞外GLU的水平,同时减少PFC中GABA能中间神经元的放电[45]。Li等[46]研究认为氯胺酮诱导合成突触相关蛋白,快速逆转应激,增强PFC的功能,缓解抑郁。该研究发现给予氯胺酮后GLU会随之产生暴发,这是因为GABA能中间神经元受到抑制后,锥体神经元的去抑制而产生的效应,见图1。另有研究证明,GABA能中间神经元上NMDA受体参与抑郁过程,氯胺酮可通过影响上述过程调控GABA释放,从而抗抑郁[39]。

图1 快速抗抑郁药通过影响GABA能中间神经元发挥抗抑郁作用机制

另一种快速抗抑郁药东莨菪碱,作用于乙酰胆碱M受体,造成中间神经元的抑制作用减弱,使GLU含量在其后大量增加,从而使得PFC中发生快速和持续的突触变化,见图1。研究表明东莨菪碱可能对兴奋性神经元产生作用,使抑郁样行为快速减轻[47]。研究发现东莨菪碱激活AMPA受体的下游,进而影响脑源性神经营养因子和PFC新合成的蛋白质作用于雷帕霉素依赖性结构可塑性的哺乳动物靶点,同时实验证实了东莨菪碱是通过抑制PFC内GABA能中间神经元,进而发挥抗抑郁效应[28]。最后通过表1对抑郁症和前额叶皮质中GABA能中间神经元的关系进行梳理总结。

表1 抑郁症和前额叶皮质中GABA之间的关系

4 讨论

目前的功能性核磁共振成像、尸检报告、神经影像学技术等均已证实前额叶皮质的功能障碍与抑郁情绪密切相关,并且GABA能中间神经元的功能异常在其中发挥主要作用。研究表明神经病理的变化都是基于前额叶皮质介导抑郁相关行为表现为基础。

对PFC中GABA能中间神经元详细的形态学研究和精确的定量研究需要进一步探索,受样本量的限制和操作技术的灵活性,功能性核磁共振成像、神经影像学等技术不能保证结果的可重复性,传统分子检测方法的精确性也存在一定局限。目前对抑郁症的发生与前额叶皮质中GABA能中间神经元的机制关系需要进一步完善和明确。相关证据表明GABA能系统的某些多巴胺受体(DRD2和DRD3)以及其他GABAA受体亚型单位也参与抑郁症的调节,但需要进一步检测参与分子的变化以充分明确在抗抑郁中发挥的作用。此外,目前对GABAB受体的研究较少,目前的研究证明GABAB受体对兴奋性突触后电位的调节至关重要[36],GABAB受体在抗抑郁中发挥的作用仍需进一步探究。

此外,为明确抗抑郁的作用靶点,可以利用在体动物和离体脑片,采用双光子显微成像、脑片膜片钳、化学遗传操控等技术观察GABA能中间神经元的刺激对PFC及相关受体的影响,这对了解抑郁症的具体发病机制和寻求有效的抗抑郁药物,以便在抑郁症防治方面发挥关键的应用价值。

综上所述,目前的研究发现有利于进一步理解抑郁症相关的生理病理改变和行为差异以及明确针对抑郁症治疗部分相关的受体和靶点,但仍需对GABA能系统在抑郁症的发病和治疗中所产生的作用机制进一步明确,基于以往的研究成果,不断深入挖掘以期发现新的受体、靶点以及神经环路,获得抑郁症治疗的新的作用靶点,为抗抑郁药物的研发提供科学证据,更好服务临床抑郁症的治疗。