PRP联合β受体阻滞剂治疗糖尿病足溃疡疗效及对血管新生、炎症反应的影响

杨天培 杨炫武 李琼洁

（平顶山市第一人民医院药剂科，河南 平顶山 467000）

糖尿病足溃疡是糖尿病最严重的并发症之一，若治疗不及时，可导致病情恶化，影响患肢功能，严重时甚至需要截肢[1]。因此，临床应及时采取有效治疗措施，控制病情进展。

自体富血小板血浆（Plate rich plasm，PRP）富含促进伤口愈合的多种生长因子，可有效抑制局部细菌生长，促进组织神经修复，加速创面愈合，目前已被广泛应用于慢性难愈性创面治疗中，但相关研究表明，其单独使用，对部分患者效果欠佳[2-3]。β受体阻滞剂常用于控制心率，最近有实验结果显示，其可促进患者创伤部位的血管管腔形成，加速伤口愈合[4]。

目前，临床关于上述两种药物联合治疗糖尿病足溃疡的研究较少，基于此，本研究采取对照实验原则，旨在探讨PRP联合β受体阻滞剂治疗糖尿病足溃疡的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经我院伦理委员会审核批准，选取2020年3月至2022年9月我院收治的96例糖尿病足溃疡患者，采用随机数字表法分为对照组和联合组（n=48）。

纳入标准：均符合糖尿病足相关诊断标准[5]；经影像学、血管病学等检查确诊为糖尿病足溃疡；依从性良好；无精神病史；均签署知情同意书。排除标准：对本研究药物过敏；其它原因引发的足部溃疡；自身免疫性疾病；伴有恶性肿瘤；合并其他严重感染；肝、肾、心功能不全；伴有新冠肺炎等传染性疾病。

对照组男29例，女19例，年龄49～76岁，平均59.65±3.14岁；糖尿病病程5～16 y，平均10.17±2.14 y；溃疡时间4～30 d，平均17.75±3.22 d；糖尿病足Wagner分级：II级31例，III级17例；联合组男25例，女21例，年龄52～74岁，平均60.17±3.58岁；糖尿病病程4～15 y，平均9.89±1.96 y；溃疡时间6～29 d，平均18.12±3.58 d；糖尿病足Wagner分级：II级33例，III级15例；两组基线资料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 方法

两组均给予降糖、控制血脂血压、抗感染、清创、合理饮食运动等基础治疗。

对照组采用PRP治疗，具体方法为：患者入院后，抽取10 mL外周静脉血，以血细胞分离机（北京海富达科技有限公司，型号：MCS+）制备PRP，血小板浓度控制在1×1012，采用氯化钙溶液溶解凝血酶散（珠海同源药业有限公司，批准文号：H44023937，2000单位），依照1:10的比例与PRP混合，激活血小板后形成凝胶，清洁创面后，覆盖凝胶，每7 d更换1次，共治疗4 w。

联合组在对照组基础上联合噻吗洛尔治疗，当创面可见健康肉芽生长，溃疡边缘可见上皮爬行时，局部滴马来酸噻吗洛尔滴眼液（河北康芝制药有限公司，批准文号：H20055531，5 mL：25 mg），每平方厘米的创面滴1滴，2 d·次-1，共治疗4 w。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评估

评估标准：无效：溃疡面减小面积低于30%，创面体征无明显变化；有效：溃疡面减小面积≥30%，创面体征显著改善；显效：溃疡面基本愈合，肉芽良好，炎症消退，血液循环正常。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2 创面愈合情况

比较两组溃疡面肉芽组织出现时间、溃疡愈合时间。

1.3.3 足背动脉血流指标

治疗前、治疗4 w后以彩色多普勒超声诊断仪（美国GE公司，型号：Voluson E8）测定两组足背动脉搏动指数、血管内径、血流速度。

1.3.4 血清炎症介质水平及血清血管新生相关指标

于治疗前后抽取患者晨起空腹静脉血3 mL，常规分离（离心半径8 cm，转速3500 r•min-1，时间15 min）取血清，以酶联免疫吸附法测定血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factorα，TNF-α）、碱性成纤维生长因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）、白细胞介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、S100钙结合蛋白A8（S100 calcium binding protein A8，S100A8）、Toll样受体9（Toll like receptor 9，TLR9）、内皮抑素（Endostatin，ES）水平。

1.4 统计学分析

采用EXCEL软件建立数据库，常规进行逻辑检错；采用SPSS22.0对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验，计数资料以例或率（n（%））表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

联合组临床总有效率为97.92%（47/48）、对照组临床总有效率为83.33%（40/48），联合组明显高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 临床疗效比较（n（%），n=48）

2.2 两组创面愈合情况比较

联合组溃疡面肉芽组织出现时间、溃疡愈合时间均短于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 创面愈合情况比较（±SD，n=48）

表2 创面愈合情况比较（±SD，n=48）

注：与对照组相比，*P<0.05。

组别 溃疡面肉芽组织出现时间(d) 溃疡愈合时间(d)联合组 6.85±1.63* 18.63±4.28*对照组 8.37±1.55 30.54±5.07

2.3 足背动脉血流指标比较

与治疗前相比，各组治疗后足背动脉搏动指数、血管内径、血流速度明显升高，其中联合组更为显著（P＜0.05），见表3。

表3 治疗前、后足背动脉血流指标比较（±SD，n=48）

表3 治疗前、后足背动脉血流指标比较（±SD，n=48）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别 搏动指数 血管内径(mm) 血流速度(mL·s-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 1.58±0.43 3.55±0.74a* 1.55±0.36 2.27±0.51a* 0.80±0.14 1.13±0.20a*对照组 1.61±0.39 2.96±0.58a 1.58±0.34 1.88±0.46a 0.79±0.16 1.01±0.18a

2.4 血清炎症介质水平比较

治疗后联合组血清TNF-α、IL-6、S100A8、TLR9水平降低幅度明显大于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 治疗前、后血清炎症介质水平比较（±SD，n=48）

表4 治疗前、后血清炎症介质水平比较（±SD，n=48）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别 TNF-α(μg·mL-1) IL-6(ng·L-1) S100A8(ng·mL-1) TLR9(ng·mL-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 18.74±3.11 7.12±2.03a* 257.16±24.33 147.31±16.78a* 8.06±1.73 3.95±1.12a* 5.69±1.24 2.64±0.61a*对照组 19.03±3.45 10.17±3.19a 259.48±26.39 168.42±18.29a 8.11±2.14 5.47±1.38a 5.72±1.33 3.91±0.75a

2.5 血清血管新生相关指标比较

与对照组相比，治疗后联合组血清bFGF、VEGF水平明显升高，ES水平明显降低（P＜0.05），见表5。

表5 治疗前、后血清血管新生相关指标比较（±SD，n=48）

表5 治疗前、后血清血管新生相关指标比较（±SD，n=48）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别 bFGF(ng·L-1) VEGF(μg·L-1) ES(ng·mL-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 32.18±5.79 98.37±11.06a* 408.32±36.71 965.23±74.02a* 67.81±6.49 31.28±5.64a*对照组 31.85±5.11 72.46±9.35a 411.27±37.29 843.35±80.34a 68.02±7.11 43.56±6.07a

3 讨论

局部生长因子受抑制是阻碍溃疡愈合的重要因素[6-7]。PRP是从患者外周血提取的血小板浓缩物，进入机体后，可释放成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子及表皮生长因子等多种生长因子，促进内皮细胞、新生血管增殖，成纤维细胞增生，细胞再上皮化，从而有效修复创面，加速伤口愈合[8]。但相关研究结果显示，单独使用PRP治疗效果欠佳[9]。近年来，β受体阻滞剂逐渐被尝试运用于糖尿病足溃疡的治疗中，研究发现β受体阻滞剂可作为治疗糖尿病慢性皮肤溃疡的辅助手段，能促进创面愈合[10]。本文结果显示，联合治疗溃疡愈合时间更短，疗效更佳，说明β受体阻滞剂可促进成纤维细胞、角质形成细胞迁移，增强血管生成，加速再上皮化，上调体内生长因子水平，从而进一步促进创面愈合[11]。

此外，伤口炎症反应、新生血管再生也与创面愈合密切相关。本研究结果显示，联合治疗可有效调节炎性因子及血管新生相关指标水平。创面感染过程中受病原体侵袭，导致机体大量释放TNF-α，进一步加重局部炎症反应，影响病情恢复[12]。IL-6可影响成纤维细胞及内皮细胞的生长，阻碍创面愈合；S100A8、TLR9则可促进TNF-α释放，加剧机体炎症损伤，导致糖尿病足溃疡迁延不愈[13]。因此，及时控制炎症反应，有助于减轻创面损伤。此外，bFGF、VEGF均为促血管生长因子，bFGF不仅促进细胞修复及再生，还可刺激上皮组织及肉芽组织增生，加速新生血管的形成；VEGF可为新生血管提供营养，从而进一步促进新生血管的形成，而ES则会抑制VEGF表达。梁渝捷等[11]指出，皮肤溃疡后可导致机体肾上腺素水平升高，通过激活β2受体/磷酸化肾上腺素能受体β激酶-Toll样受体2-髓样分化因子88通路，促进IL-6等炎性因子的释放，加重机体炎症反应，噻吗洛尔则能直接阻断上述通路，抑制炎性因子表达。此外，β受体阻滞剂还可刺激VEGF分泌，促进血管生成和组织再生，从而进一步改善足背动脉血流供应[14]。综上所述，PRP联合β受体阻滞剂治疗糖尿病足溃疡疗效确切，可加速血管新生，减轻炎症反应，改善足背血液供应，促进创面愈合。但本研究样本量较小，临床还应多中心、多渠道取样，以进一步研究。