普罗布考对颈内动脉颅外段狭窄所致TIA患者颈动脉斑块、ox-LDL及MMP-9水平的影响

刘营营 李瑞红 郭晓洁 章晓富 张珍珍

（郑州大学附属郑州中心医院神经内科，河南 郑州 450007）

短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack，TIA）是脊髓、大脑或视网膜局部灶性缺血引起的短暂性神经功能障碍，高发于中老年男性人群[1]。动脉粥样硬化、高血脂、高血压、糖尿病等脑血管疾病均为TIA发病的危险因素[2，3]，其中症状性颈动脉狭窄是诱发TIA的主要因素，颈内动脉颅外段狭窄在临床较为常见。TIA患者可发生不同程度神经功能障碍，且病情易反复发作，若未能进行有效治疗，不仅对患者心理造成负担，影响其日常生活，严重者可出现心肌梗死甚至猝死，对患者生命安全造成较大影响[4]。

目前临床多采用瑞舒伐他汀治疗，该药物具有抑制炎症反应、减轻氧化应激反应的作用，但进入人体后其血药浓度与浓度-时间曲线下面积为线性关系，因此，若提高该药物剂量则会加重不良反应，减少剂量则会降低疗效，故需要其他药物协同治疗[5]。普罗布考具有抗脂质过氧化作用和调节血脂水平作用，在治疗高胆固醇血症领域应用广泛[6]。目前临床已有关于他汀类药物与普罗布考联合应用治疗TIA患者的研究，然而有关普罗布考联合他汀类药物应用于颈内动脉颅外段狭窄所致TIA患者的研究较少。基于此，本研究现收集91例颈内动脉颅外段狭窄所致TIA患者临床资料，旨在分析普罗布考联合瑞舒伐他汀治疗对其凝血功能指标、颈动脉超声检查结果、炎症因子和不良反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2020年7月至2022年12月期间91例颈内动脉颅外段狭窄所致TIA患者进行随机分组。对照组45例，男29例，女16例；年龄50～77岁，平均年龄64.26±7.34岁；个人史：饮酒史36例，吸烟史28例；文化程度：初中及以下21例，高中12例，专科及以上12例；合并症：冠心病11例，高血压23例，高血脂症15例，糖尿病16例，高同型半胱氨酸血症11例。观察组46例，男29例，女17例；年龄51～76岁，平均年龄64.81±6.83岁；个人史：饮酒史34例，吸烟史29例；文化程度：初中及以下19例，高中10例，专科及以上17例；合并症：冠心病13例，高血压21例，高血脂症17例，糖尿病14例，高同型半胱氨酸血症10例。两组患者一般资料差异不明显（P＞0.05），可比较。选取标准：符合颈内动脉颅外段狭窄所致TIA诊断标准[7]；意识清醒，认知功能正常，可配合完成相关指标检测；近1 m内未服用过相关药物；依从性良好；临床资料完整；患者本人同意参与研究并签知情同意书。排除标准：伴有严重心、肝、肾功能损害；合并精神类疾病；对研究所用药物过敏；合并凝血功能障碍；存在沟通交流障碍；中途退出研究。

1.2 方法

两组均给予常规治疗，包括吸氧、降压、降糖、营养神经等。对照组患者口服瑞舒伐他汀（国药准字J20170008，阿斯利康药业(中国)有限公司，规格：10 mg×7片）10 mg治疗，1次·d-1，连续服用4 w。观察组患者在对照组基础上增加口服普罗布考（国药准字H10960161，颈复康药业集团有限公司，规格：0.25 g×24片）0.5 g治疗，2次·d-1，连续服用4 w。

1.3 评估标准

1.3.1 凝血功能指标

治疗前后采集患者清晨空腹静脉血5 mL，采用枸橼酸钠抗凝处理后以全自动生化分析仪（南京贝登医疗股份有限公司，型号：BS-280）检测血小板计数（Platelet count，PLT）、纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）水平。

1.3.2 颈动脉超声检查结果

采用彩色多普勒超声检查仪于治疗前后检测颈动脉内膜中层厚度（Intima Media Thickness，IMT）、斑块面积、易损斑块数量。

1.3.3 炎症因子水平

采集患者清晨空腹静脉血5 mL，以2500 rpm离心10 min后分离血清，于治疗前后采用化学发光免疫法检测氧化低密度脂蛋白（Oxidized Low Density Lipoprotein，ox-LDL）、基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平。

1.3.4 不良反应

记录两组腹痛、腹泻、恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.4 统计学工具

所有数据使用SPSS23.0软件进行统计学分析。计数资料以例或率（n（%））表示，采用χ²校验；计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t校验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血功能指标

与治疗前相比，各治疗组的FIB水平均降低，PLT、APTT、PT水平均升高，差异无统计学意义（P＞0.05），且观察组APTT、FIB、PLT、PT水平对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 治疗前后凝血功能指标对比（±SD）

表1 治疗前后凝血功能指标对比（±SD）

组别 n FIB(g·L-1) PLT(×1012·L-1) APTT(s) PT(s)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 2.65±0.84 2.53±0.76 134.97±72.54 136.75±83.21 28.84±9.32 30.45±9.43 54.25±7.33 57.75±7.15观察组 46 2.61±0.76 2.42±0.71 134.84±72.65 135.63±84.33 28.62±9.89 30.25±9.64 54.53±7.75 56.89±7.87

2.2 颈动脉超声检查结果

与治疗前相比，各治疗组的易损斑块数量、斑块面积、颈动脉IMT水平均降低（P＜0.05），其中观察组更为显著（P＜0.05），见表2；代表性超声图见图1。

图1 颈动脉超声检查代表图

表2 治疗前后颈动脉超声检查结果对比（±SD）

表2 治疗前后颈动脉超声检查结果对比（±SD）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别 n 颈动脉IMT(mm) 斑块面积(mm2) 易损斑块数量(个)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 2.19±0.65 1.81±0.54* 1.21±0.45 0.94±0.37* 33.34±4.54 23.53±4.12*观察组 46 2.25±0.59 1.49±0.48*# 1.16±0.48 0.79±0.34*# 33.77±4.74 18.43±3.44*#

2.3 炎症因子

与治疗前相比，各治疗组的ox-LDL、MMP-9水平均降低（P＜0.05），其中观察组更为显著（P＜0.05），见表3。

表3 治疗前后炎症因子水平对比（±SD）

表3 治疗前后炎症因子水平对比（±SD）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别 n ox-LDL(μg·L-1) MMP-9(mg·L-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 302.56±22.54 188.75±11.45* 335.45±15.65 267.87±12.34*观察组 46 298.67±21.34 141.33±8.97*# 332.53±15.88 198.66±9.87*#

2.4 不良反应

对照组发生腹痛2例，腹泻1例，恶心呕吐2例，头痛1例；观察组发生腹痛1例，腹泻2例，恶心呕吐1例，头痛2例；两组患者腹痛、腹泻、恶心呕吐、头痛等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

凝血功能异常是影响TIA患者机体内血栓形成的重要因素[8]，可促进疾病进展。本研究发现，治疗后，两组患者FIB、PLT、APTT、PT水平均无明显变化，观察组FIB、PLT、APTT、PT水平对照组比较无显著差异，提示普罗布考联合瑞舒伐他汀治疗对颈内动脉颅外段狭窄所致TIA患者凝血功能无明显影响，与时宏娟等[9]研究结果一致。相关研究表明，由血脂异常引起的氧化应激、炎症反应、血管内皮细胞重塑等，均是造成动脉粥样硬化的危险因素，而ox-LDL作为低密度脂蛋白胆固醇的氧化修饰产物，能够通过诱导巨噬细胞、单核细胞结构功能改变，促使内皮细胞增生，同时其被吞噬细胞吞噬后所产生的泡沫细胞能够激发炎症反应，进一步加重动脉粥样硬化形成[10]。MMP-9具有促炎作用，参与动脉粥样硬化的形成。

本研究发现，治疗后，两组患者颈动脉IMT、斑块面积、易损斑块数量、ox-LDL、MMP-9水平均降低，且观察组水平低于对照组，提示普罗布考联合瑞舒伐他汀治疗能够有效减轻患者炎症反应，抑制颈动脉IMT增厚，促进斑块消退。瑞舒伐他汀属于选择性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原剂，能够抑制泡沫细胞形成和脂质浸润, 有利于延迟动脉粥样硬化，还能够促进细胞凋亡、抑制平滑肌细胞增殖而稳定粥样斑块,抑制动脉粥样硬化的发生、发展。联合普罗布考治疗后，普罗布考能够对促炎物质发挥拮抗作用，抑制炎症因子的合成与释放，且研究发现普罗布考抗脂质过氧化作用显著，能够对自由基、致动脉粥样硬化因子、致炎因子所介导的炎症反应发挥抑制效果，具有调节人体内皮舒张功能的作用，有利于抑制动脉粥样硬化斑块形成和消退。

综上所述，对于颈内动脉颅外段狭窄所致TIA患者，联合普罗布考治疗效果明显，能够抑制颈动脉IMT增厚，减轻炎症反应，安全性高。本研究不足之处在于，研究周期较短，对于普罗布考的远期疗效仍需进一步深入研究。