脑耗盐综合征的研究进展

岑畅飞，余 平，王汝全

（三峡大学附属仁和医院重症医学科，湖北 宜昌 443001）

低钠血症（血钠＜135 mmol/L）是神经系统疾病患者最常见的电解质紊乱。有报道指出，低钠血症在神经系统疾病患者中的发病率可高达50%。低钠血症可增加患者的抽搐风险及脑水肿、占位效应甚至死亡的发生率，从而导致患者死亡率、住院费用、再入院率增加以及住院时间延长[1]。导致神经系统疾病患者血钠低下的主要原因有两种：脑耗盐综合征（cerebral salt-wasting syndrome，CSWS）和抗利尿激素分泌异常综合征（Syndrome of Inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH），其 中CSWS 是 导 致神经系统疾病患者发生低钠血症的最常见原因（占44.2%）[2]。CSWS 是指涉及下丘脑的颅内病变导致通过肾脏途径的钠盐丢失增多，进而出现以低钠血症、高尿钠、低血容量、脱水为临床表现的综合征。CSWS与SIADH 在临床表现上有许多相似之处。目前，关于CSWS 的发生机制尚不完全清楚，诊治方面也存在一些困惑和争议。本文通过回顾相关文献，就CSWS 的发生机制、诊断、与SIADH 的鉴别以及治疗进展等方面进行综述。

1 病因

CSWS 的概念是1950 年由Peters 等首先提出的，其定义为颅脑病变时经肾脏途径排出的钠过多，进而导致低钠血症和细胞外液容量减少。然而，随着1957 年Schwantz 等提出SIADH 的概念后，CSWS一度被废弃，之后临床医师往往将低钠血症归纳于SIADH 的范畴。1981 年Nelson 等对12 例患者诊断为SIADH 提出疑问，认为他们虽符合SIADH 的实验室诊断标准，但伴有明显的血容量不足，不符合SIADH 的特征，这让临床医生重新认识了CSWS。随着临床认识的不断加深，人们发现CSWS 的发生率远远高于SIADH[3-4]。CSWS 的确切病因目前尚不完全清楚，通常继发于中枢神经系统损伤，最常见的是继发于动脉瘤性蛛网膜下腔出血。有报道指出，在动脉瘤性蛛网膜下腔出血继发的严重低钠血症中，CSWS 占比达1/4。CSWS 也可见于中枢神经系统手术后如垂体手术、前庭神经鞘瘤切除术、颅骨重塑术后，另外中枢神经系统感染如病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎以及颅内恶性肿瘤、颅脑外伤等也可引起本病[5-6]。

2 发病机制

CSWS 以钠负平衡和容量缺失为特征，但目前导致CSWS 发生的确切机制尚不清楚。主要有2 种理论学说[7]：一是交感神经系统功能障碍。交感神经张力在肾脏近端小管的钠和水吸收以及球旁上皮样细胞释放肾素中起着重要作用。肾素- 血管紧张素- 醛固酮（RAAS）系统在维持整个机体水钠稳态中发挥着主要作用。肾素由肾脏产生、储存和释放，当肾素释放时，可引起一系列复杂而持续的酶促反应，包括血管紧张素转换酶的激活、血管紧张素Ⅱ（AT Ⅱ）的产生等。AT Ⅱ是一种强效的血管加压素，可促进外周血管系统的收缩，直接影响血管压力，增强交感神经张力，并刺激抗利尿激素（ADH）的释放。AT Ⅱ还可增加肾脏血流量，从而维持适当的肾小球滤过率。此外，AT Ⅱ还可刺激肾上腺释放盐皮质激素醛固酮，当醛固酮与集合管和远曲小管的细胞内相应受体结合后，会导致肾脏对钠和水的重吸收增加，对钾的排出量增加。各种颅脑疾病引起中枢神经损伤时，下丘脑的损伤会导致交感神经张力降低。肾交感神经兴奋性的降低使得RAAS 系统被抑制，肾素和醛固酮的释放减少，肾小球滤过率增加，进而导致近端小管对钠、水的重吸收减少，尿钠排泄和尿量增多，最终导致血钠和血容量的减少。二是循环系统中利钠肽的调节作用。利钠肽具有促尿钠分泌、利尿、扩张血管、抑制肾素及醛固酮分泌的作用。目前已发现的利钠肽主要有脑利钠肽（BNP）、心房利钠肽（ANP）、C 型利钠肽（CNP）三种。下丘脑及其交感神经投射部位可表达这三种利钠肽，大脑损伤后利钠肽尤其是BNP 释放增加，BNP通过受损的血脑屏障进入血液循环，作用于肾小管集合管，抑制钠的重吸收并减少肾素及醛固酮的释放，同时拮抗精氨酸加压素（AVP）效应，从而导致尿钠排泄增多、血钠减少。

3 诊断与鉴别诊断

3.1 诊断

目前尚没有统一的CSWS 诊断标准，但在低钠血症发展过程中早期尿钠测定和尿量增加对CSWS 的诊断非常有用[8]。若尿钠＞20 mmol/L 或＞80 mmol/d，同时伴有尿量＞1.8 L/d，要警惕CSWS 的可能。对于低钠血症患者，若具备下列4 项情况中的至少2 项，可考虑诊断为CSWS ：

（1）有低血容量的临床表现，如皮肤黏膜干燥、心率增快、低血压等；（2）有脱水的实验室证据，如血红蛋白、红细胞压积、血尿素氮或血清白蛋白升高；（3）根据出入量确定液体负平衡和/ 或体重减轻；（4）中心静脉压（CVP）＜6 cmH2O。其他潜在导致低钠血症的原因也要进一步寻找，如SIADH、多饮、肾脏疾病、使用利尿剂、心力衰竭、甲状腺功能减退、恶性肿瘤、生长激素缺乏、假性低钠血症等。当实验室检查发现低钠血症和尿钠水平升高时，必须排除其他可能导致低钠血症的原因，才考虑诊断为CSWS。

3.2 CSWS 同SIADH 的鉴别

SIADH 是中枢神经系统疾病刺激下丘脑- 垂体轴，导致ADH 的异常释放，从而引起水潴留、尿钠排泄增多以及稀释性低钠血症等相关临床表现的一组综合征。SIADH 在实验室结果方面与CSWS 有相似之处，如低钠血症、尿钠排泄增加、浓缩尿等。临床鉴别CSWS 与SIADH 至关重要，因为二者的治疗措施完全不同。SIADH 通常需限制液体的摄入，而CSWS患者通常容量不足，需进行补液和补钠治疗，如采用SIADH 治疗策略则是有害的，会进一步加重低血容量。SIADH 由于水潴留通常表现为等容量或高容量，而CSWS 则表现为低容量。因此，容量状态的评估是鉴别SIADH 与CSWS 的关键点。临床评估血容量的金标准是放射性同位素稀释技术，包括利用铬-51 标记的红细胞和碘-131 或碘-125 标记的人血清白蛋白来评估血容量。100 年前，Valdemar 首次提出了该项技术，然而，由于成本昂贵和测试程序复杂，该项技术目前更多地用于实验室研究，而不是临床诊断。因此，容量状态的评估更多地是依赖于患者的临床特征。皮肤黏膜干燥、心动过速、体位性低血压等症状、体征有助于CSWS 的诊断，而SIADH 患者则通常没有这些表现。然而，这些症状、体征可能受到许多因素的影响，而且这些差异有时并不总是明显的，主观判断上也可能有误。此外，那些在重症监护病房密切监测容量状态并能够得到及时补充液体而无脱水或低血容量的患者，不应排除在CSWS 的诊断之外。以下指标有助于鉴别CSWS 与SIADH（表1）。

表1 CSWS 与SIADH 的区别

有研究提出，尿酸排泄分数（fractional excretion of uric acid，FEUA）在低钠血症的诊断中具有重要作用，而且是区分CSWS 和SIADH 的可靠“工具”。FEUA 的计算公式为：FEUA=100×（血清肌酐× 尿尿酸）/（血清尿酸× 尿肌酐）。FEUA 的正常值范围是4% ～11%。在心因性多饮致渗透压调定点重设的低钠血症患者中，FEUA 值通常正常（4% ～11%）。在伴有充血性心力衰竭和肝硬化（机体有效循环血容量减少伴周围组织水肿）的低钠血症患者中，FEUA通常＜4%。SIADH 和CSWS 患者在大多数情况下都伴有FEUA 升高（＞11%）。尿酸通常与钠离子一起在近端小管被重吸收，在SIADH 中，由于细胞外液容量的增加，钠离子的重吸收可能会减少，进而导致尿酸的重吸收也相应减少，使尿液中尿酸的排泄增加。而在CSWS 中尿酸排泄增加的机制尚不完全清楚，一般认为可能是发生CSWS 时溶质性利尿所致，同时也可能与近端小管的钠离子及尿酸盐共转运体受损有关。发生SIADH 时，随着血清钠离子水平的纠正FEUA 可逐步恢复正常，而发生CSWS 时即使低钠血症得到纠正后FEUA 仍持续升高（＞11%）。因此，动态监测FEUA 有助于CSWS 和SIADH 的鉴别诊断。

4 治疗

持续性低钠血症与迟发型脑缺血导致的脑梗死及血管源性脑水肿密切相关。因为CSWS 患者对低钠血症的耐受性较差，甚至血钠的轻微降低都会加重血管源性脑水肿，因此应迅速识别并及时处理。早期采取恰当的措施纠正由CSWS 引起的低钠血症至关重要，及时科学地治疗CSWS 不仅可以促进中枢神经系统原发病的恢复，还可以有效减少各种并发症的发生。CSWS 通常继发于动脉瘤性蛛网膜下腔出血，因此首要的任务是处理蛛网膜下腔出血和动脉瘤以及相关的中枢神经损伤。其次，在治疗低钠血症时必须保证患者充足的血容量，保持充足的血容量可有效减少因血管痉挛所导致的脑梗死的发生。通常情况下，对于轻中度低钠血症患者给予补充等渗盐水即可，等渗盐水一方面可以改善低容量，另一方面可以恢复血钠水平。对于中重度低钠血症患者，可采取更积极的补钠策略，补充高渗盐水如3%氯化钠和/或氯化钠片剂（1 ～2 g，最多3 次/d），同时限制水的摄入。对于常规治疗难以纠正的低钠血症，可考虑使用氟氢可的松。氟氢可的松是一种能够改善肾脏保钠作用的盐皮质激素，在20 世纪80 年代首次报道用于治疗3 例老年颅脑损伤患者的CSWS，取得了良好效果，随后陆续有氟氢可的松在CSWS 患者中使用的个案报道。Misra 等人进行的一项随机临床试验证实了氟氢可的松在治疗颅脑损伤致CSWS 相关的低钠血症中的作用，氟氢可的松（口服剂量为0.1 ～0.4 mg/d，起始小剂量）可使早期血清钠水平恢复正常，且不会影响6 个月的预后。在CSWS 患者纠正低钠血症的过程中必须注意：在将血钠提高到安全水平的过程中应动态监测血钠浓度，补钠过度可导致高钠血症，引起肌肉抽搐、癫痫发作、昏迷甚至死亡。另外，低钠血症不可纠正过快，尤其是对于慢性低钠血症患者，若纠正过快有可能导致脑桥中央髓鞘溶解的风险。通常血钠上升速度每天不超过10 ～12 mmol/L，对于那些长期低钠血症的患者，推荐纠正速度为每2 h 不超过1 mmol/L 或24 h 不超过10 mmol/L。应特别注意低血容量性低钠血症患者，当血容量恢复时，血钠水平可能会迅速升高。一旦达到正常的血容量，应再次评估低钠血症的程度。应当注意，额外的液体可能会导致脑水肿、肺水肿、心力衰竭和肾功能不全的发生，故应避免给患者输注过多的液体，尤其是那些充血性心力衰竭或慢性肾功能衰竭（中风患者常见的合并症）患者。通过及时合理的治疗，CSWS 通常会在几周至几个月内得到纠正，长期治疗并不需要。非蛛网膜下腔出血引起的CSWS 患者大多数预后良好。但是，尽管采取了最佳治疗策略，仍有一些病人可能有轻微的神经功能缺损。CSWS 的治疗必须发挥多学科协作的优势，跨专业团队（如急诊科、神经内科、神经外科、ICU 医师、专科护士和药剂师）的参与能改善患者的预后。

5 小结与展望

CSWS 是神经系统疾病中导致低钠血症的最常见原因，虽然目前对其认识较前逐步加深，但其确切的发病机制仍不清楚。CSWS 与SIADH 有许多相似的临床特征，但治疗策略完全不同，故鉴别CSWS 与SIADH 至关重要。虽然容量状态的评估和FEUA 在鉴别CSWS 与SIADH 中发挥着重要作用，但也存在着一定的局限性。在未来的工作中，我们应当进一步研究CSWS 的病理生理机制，同时进一步研究探索无创、简便、安全的容量评价指标或方法，从而更有利于CSWS 的诊治，降低患者的病死率，改善其预后。