非小细胞肺癌骨转移放疗联合免疫治疗对比单纯放疗的回顾性研究

张雯雯，王明伟，许映华，李曙光，俞华林，李 伟

（南通市第三人民医院放疗科，江苏 南通 226001）

最新数据表明，肺癌的发病率和致死率居全球首位[1]。非小细胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC）作为肺癌最常见的病理类型，约占全部肺癌的85%，其中有超过50% 的患者会发生骨转移，可导致骨不良事件（Skeletal related events，SREs）的发生，降低患者的生活质量，缩短生存时间[2]。放疗（Radiotherapy）可有效缓解NSCLC 骨转移引起的疼痛，降低SREs 的发生风险。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）可以重新激活T 细胞免疫，已经被成功用于所有阶段的NSCLC 患者的治疗中。近年来，越来越多研究NSCLC 免疫治疗联合放疗的临床试验得到开展，但尚未得到一致性结论[3]。此外，关于NSCLC 骨转移患者免疫治疗联合放疗的研究尚未开展。因此，本中心回顾性选取了33 例NSCLC 骨转移患者，探究骨转移放疗联合免疫治疗对比单纯放疗的疗效及毒副反应情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018 年1 月至2020 年12 月南通市第三人民医院放疗科收治的33 例NSCLC 骨转移患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合《原发性肺癌诊疗规范（2017 年版）》诊疗标准，确诊NSCLC，符合骨转移标准并有可测量评估的病灶；（2）既往未接受过任何抗肿瘤治疗；（3）精神及认知功能正常；（4）一般情况良好，可以耐受放疗；（5）预计生存时间≥3 个月；（6）病历及随访资料完整。排除标准：（1）孕妇及哺乳期女性；（2）合并其他恶性肿瘤者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）合并严重基础疾病者；（5）出现严重并发症，需重症监护支持治疗者。根据治疗方式的不同将患者分为放免组（17 例）和放疗组（16例）。两组的年龄、性别、吸烟史、ECOG 评分、病理类型、组织分化程度、程序性死亡受体配体1（PDL1）表达水平及转移灶数量等一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

两组均予以常规镇痛、营养支持等对症治疗。在此基础上，放疗组采取适型调强放疗技术治疗，放射剂量为30 Gy/3 Gy×10 F/2 周。放免组在放疗组的基础上联合信迪利单抗注射液治疗，200 mg ivgtt q3w（200 mg，静脉滴注，每3 周一次），当患者出现严重免疫副反应、疾病进展或其他严重意外状况时停药。

1.3 疗效判定标准与观察指标

比较两组的近期疗效及中位总生存期（OS），疗效评估依据RECIST1.1 标准[4]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。客观缓解率（ORR）= 完全缓解（CR）率+部分缓解（PR）率；疾病控制率（DCR）=完全缓解（CR）率+部分缓解（PR）率+ 稳定（SD）率。比较两组治疗前后的免疫指标，包括CD4+T 细胞、CD8+T 细胞及CD4+T 细胞/CD8+T细胞。比较两组治疗前后的血清肿瘤标志物水平，包括血清癌胚抗原（CEA）、可溶性细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）。比较两组治疗后毒副反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计软件分析数据，计数资料以[例（%）] 表示，采用χ² 检验，非正态分布资料用中位数（四分位间距）M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 秩和检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效及OS 的对比

放免组的ORR 为52.94%，DCR 为82.35%，均高于放疗组的18.75% 和43.75%，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。治疗结束后定期随访发现，放免组的OS 为4 ～42 个月，中位OS 为29 个月；放疗组的OS 为4 ～29 个月，中位OS 为15 个月。放免组的OS 较放疗组显著延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见图1。

图1 两组的生存曲线图

表1 两组近期疗效的对比[例（%）]

2.2 两组治疗前后的免疫指标的对比

治疗前，两组的CD4+T 细胞、CD8+T 细胞水平及CD4+T 细胞/CD8+T 细胞比值相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，放免组的CD4+T 细胞水平和CD4+T 细胞/CD8+T 细胞比值均高于放疗组，CD8+T 细胞水平低于放疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组治疗前后的免疫指标的对比[M（QL，QU）]

2.3 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平的对比

治疗前，两组的血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，放免组的血清CEA、NSE 水平均较治疗前降低，放疗组的血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平均较治疗前升高。治疗后，放免组的血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平均低于放疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平的对比[M（QL，QU）]

2.4 两组治疗后毒副反应发生情况的对比

治疗后，放免组的毒副反应有骨髓抑制（1 例）、肺炎（2 例）、甲状腺功能减退（1 例）；放疗组的毒副反应有骨髓抑制（1 例）、肺炎（1 例）。治疗后，两组骨髓抑制、肺炎、甲状腺功能减退的发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。

表4 两组治疗后毒副反应发生情况的对比[例（%）]

3 讨论

肺癌目前是我国致死率排名第一的恶性肿瘤，骨转移是肺癌最常见的远处转移，50% ～70% 的肺癌骨转移患者会出现骨骼或神经病理性疼痛、病理性骨折、高钙血症、神经根损伤或脊髓压迫等表现。尽管少数单发的肺癌骨转移可以被治愈，但是对于大多数患者而言，骨转移的治疗是姑息性的。肺癌骨转移的治疗包括常见的放疗、放射性同位素治疗、双膦酸盐类药物治疗、三阶梯药物镇痛治疗、手术治疗等。全身化疗及内分泌治疗亦可在治疗肿瘤原发病灶的同时起到控制骨转移发展、缓解疼痛的作用[5]。近年来，免疫治疗在肿瘤治疗中的地位日益突出，其关键机制是特异性结合程序性死亡受体1（PD-1）/PD-L1或CTLA-4 靶点，现已成功应用于各期NSCLC 的治疗中，并显示出良好的临床疗效。PD-1 抑制剂能够阻断肿瘤细胞或抗原提呈细胞表面PD-L1 受体与CD8+T 细胞表面PD-1 受体的相互作用，重新激活CD8+T 细胞的杀伤肿瘤能力，从而发挥抗肿瘤作用。目前，局部姑息性放疗仍然是骨转移瘤最重要的治疗方式之一，可以有效缓解疼痛症状并保留骨的功能性和完整性[6]。现阶段，关于NSCLC 骨转移放疗联合免疫治疗的研究尚不充分。在本研究中我们回顾性选择了33 例NSCLC 骨转移患者，分为放免组与放疗组，通过对比两组的疗效发现，放免组较放疗组DCR 明显升高（82.35% vs 43.75%），OS 延长（中位OS ：29 个月 vs 15 个月），且未增加严重不良反应。KEYNOTE-001 研究的二次分析发现，在应用派姆单抗之前接受任何放疗的患者其无进展生存期（PFS）和OS 均显著延长。王康馨等[7]的研究也发现，PD-1/PD-L1 抑制剂和放疗联合治疗可以改善晚期NSCLC 患者的OS、PFS 和肿瘤应答率，且不增加严重不良事件。这与我们的研究结果相一致。

放疗被认为是一种免疫调节手段，是引发免疫反应的最强治疗方式之一[8]。局部放疗不仅可以通过增加肿瘤特异性抗原的呈递而起到“原位疫苗”的作用，还可以调节肿瘤免疫微环境，使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强全身免疫反应[9]。本研究结果也表明，治疗后放免组的CD4+T 细胞水平较治疗前升高，提示放疗能够激活患者的免疫功能，产生免疫应答，提高患者的DCR 并延长生存时间。放疗与免疫治疗在单独使用时都能在正常组织中引起毒性，联合治疗也可能导致毒性特征和机制的重叠[10]。本研究中，放免组中1 例出现2 级骨髓抑制，2 例出现间质性肺炎，1 例出现甲状腺功能减退，放疗组中1 例出现2 级骨髓抑制，1 例出现间质性肺炎，两组骨髓抑制、肺炎、甲状腺功能减退的发生率相比无统计学差异（P＞0.05）。两组患者均未出现3 级及以上的毒副反应。有趣的是，多项研究表明，在接受放疗联合免疫治疗的NSCLC 患者中，多系统免疫相关不良事件可能延长PFS 和OS 或增加ORR 并延缓疾病进展[7]，这表明免疫相关性不良事件可能是免疫系统激活的标志。

综上所述，相较于单纯放疗，给予NSCLC 骨转移患者放疗联合免疫治疗疗效更优，能有效延长患者的DCR 和OS，增强免疫功能，并具有可控的毒副反应。但本研究仍存在样本量小、放疗技术待改进等不足。有研究表明，当联合免疫治疗时，体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）较常规放疗是更好的选择[11]。在未来的研究中，除扩大样本量外，治疗顺序、放疗技术、剂量及部位均需要纳入考虑，以评估免疫治疗和放疗联合治疗的安全性和有效性。