基于改进非劣分类遗传算法的多目标药物制备工艺优化分析*

山西医科大学卫生统计教研室(030001) 乔宇超 王晓美 任家辉 崔 宇 赵执扬 仇丽霞

【提 要】 目的 研究改进非劣分类遗传算法(nondominated sorting genetic algorithm Ⅱ,NSGA-Ⅱ)对葛根素亚微乳制备工艺的优化效果,并与多目标遗传算法(multiple objective genetic algorithm,MOGA)以及原文采用的效应面法的优化效果进行比较。方法 利用制备葛根素亚微乳中心试验的数据,采用改进非劣分类遗传算法寻找平均粒径和跨距均最小、而包封率最大的工艺条件。结果 采用NSGA-Ⅱ随机搜索30次,得到平均粒径为(220.173±18.153)nm;跨距的平均水平为(0.623±0.137)μm;包封率的平均水平为(83.873±2.176)%,与MOGA搜索结果的平均水平相比,NSGA-Ⅱ搜索精度更高,变异度更小。当乳化时间、搅拌转速、超声时间分别为12.97min、1613r·min-1、31.15min时,对应的目标值平均粒径、跨距、包封率分别为229.70nm、0.54μm、85.92%,优化效果满意,比MOGA及原文采用的效应面法找到的最优方案更理想。结论 在确保多个目标值都达到最优的前提下,NSGA-Ⅱ搜索得到的Pareto非劣解是合理的,达到了较满意的效果,为试验设计最优条件的选择提供了合理的方法。同时研究人员可根据实际情况,从Pareto非劣解集中确定可行、合理且最优的工艺优化方案。

在面对工程设计和决策的问题时,常需要找到满足多目标或多准则的最佳设计方案,例如在新药研发领域中的药物合成最优试验条件的选择就属于多目标优化问题。多数情况下,被同时优化的多个目标之间是相互作用且相互冲突的,为了达到总目标的最优化,通常需要对相互冲突的子目标进行综合考虑,即对各子目标进行折衷[1]。传统的优化方法通常是将多目标问题转化为一个或一系列的单目标优化问题来解决,如等高线图法[2-3]、加权法[4]、目标规划法[5]、综合评分法[6]等,这些方法都存在主观性较强;目标值量纲不同时不易比较;各个目标函数相互关联,易导致局部最优;只能得到一个最优解,没有其他可供选择的方案等缺陷。

所以,我们希望找到一组可使各目标达到最优且在搜索空间中没有其他方案比其更优的方案,这样的解方案集称为Pareto最优解集,或称为Pareto非劣解集[7-8]。Pareto最优解集不是由人为主观判断,而是根据多目标优化问题解的自身特性来搜索多目标有效解集的范围[9],可为研究者提供多种可以选择的方案。

在多目标优化的方法中,多目标遗传算法(multiple objective genetic algorithm,MOGA)是一种典型的基于Pareto排序的方法,具有适用范围广、计算方便、可以并行处理多个目标等优点。但是MOGA也存在着局部搜索能力较差,易早收敛等缺点,无法从理论上保证得到问题的真正非劣解[10],因此本研究尝试采用改进非劣分类遗传算法(non-dominated sorting genetic algorithm Ⅱ,NSGA-Ⅱ)实现药物合成工艺的多目标优化过程。

改进非劣分类遗传算法(NSGA-Ⅱ)由Deb等人于2002年在非支配排序遗传算法的基础上提出[11]。该方法运用精英策略,采用拥挤度和拥挤度比较算子作为同级间胜出标准,能够给出多目标优化的Pareto非劣解集,可保证种群的多样性。作为目前流行的多目标优化方法之一,NSGA-Ⅱ具有运行速度快,解集收敛性好的特点,是优化效率较高的一种方法。课题组已对NSGA-Ⅱ在正交试验设计药物提取条件的优化效果进行了详细的研究[12],证实NSGA-Ⅱ相较于单目标优化方法可以给出合理满意的Pareto最优解集,但未证实NSGA-Ⅱ与其他多目标遗传算法相比是否仍具有较强的优势。

因此本文将对葛根素亚微乳合成工艺条件的中心试验数据,采用NSGA-Ⅱ和MOGA分别探索最优制备所需试验条件,给出试验的Pareto非劣解集,并与原文效应面法的优化结果进行比较,为药物制备过程中最优试验条件的选择提供科学的、非主观的、具有统计学依据的多目标优化方法,以求节省人力、物力、提高合成效率、降低研究成本。

资料与方法

1.资料

本文引用岳鹏飞等人2007年在药学学报发表的《葛根素亚微乳的制备及表征》[13]中的试验数据进行研究。该研究选择乳化时间(X1)、搅拌转速(X2)、超声时间(X3)3个试验条件进行中心试验设计;以平均粒径(Y1)、跨距(Y2)、包封率(Y3)作为评价指标,其中平均粒径、跨距的值越小,包封率越大,亚微乳制备效果越好。三个因素的水平及试验结果见表1,在20次试验中未出现三个评价指标同时达到最优的试验结果,因此,必须利用数学模型和统计逆估计的方法对工艺条件进行优化,以求得到使三个目标同时达到最优的解方案。

表1 葛根素亚微乳中心试验设计方案及结果

2.模型构建方法

选用逐步回归的方法对3个评价指标分别建立二次型回归模型。对模型进行二项式拟合,通过决定系数判断模型的优劣。

3.NSGA-Ⅱ的多目标优化及参数设置

NSGA-Ⅱ通过引入快速非支配排序算法,运用精英策略增大样本空间,采用拥挤度和拥挤度比较算子作为分级标准,大大降低了计算的复杂度,在多目标优化问题中表现出很强的优势,是一种可以实现多目标决策的全局优化方法。因此本研究尝试采用NSGA-Ⅱ 对葛根素亚微乳制备工艺条件进行多目标优化。

以平均粒径(Y1)、跨距(Y2)、包封率(Y3)为子目标,改进非劣分类遗传算法工具箱参数设置:初始种群为30,单点交叉变异为 0.80,变异概率为0.05,最大进化代数为100,对三目标同时优化,进行30次随机搜索,寻找多目标测试函数Pareto最优解。由于程序只能搜索最大值,而目标函数Y1、Y2要求搜索最小值,因此在寻找最优制备条件时需要对目标进行转化:

Q1=450-Y1(X1,X2,X3)

Q2=1-Y2(X1,X2,X3)

4.统计方法及软件

模型的二项式拟合利用SAS编写程序实现;遗传算法寻优采用课题组编写的Matlab2009a外挂SGALAB工具箱完成;采用SPSS 26.0软件进行优化结果的统计分析,NSGA-ⅡPareto非劣解及目标函数值用均数±标准差、百分位数来表示。

结 果

1.子目标函数的模型建立及拟合效果

采用逐步回归方法建立各评价指标与试验条件的二次回归模型,α入=α出=0.05,所建模型及其拟合结果见表2,各子目标的二次回归模型均有显著性,其中平均粒径(Y1)和跨距(Y2)模型拟合的效果较好,决定系数分别为96.3%、94.3%,包封率(Y3)模型拟合的决定系数为84.7%,总体来说建立的二次项回归模型拟合效果较满意。

表2 二次回归模型及拟合结果

2.NSGA-Ⅱ优化工艺条件结果

将转化后得到的Q1、Q2及原函数中Y3作为子目标函数,3个子目标均要求达到最小,利用NSGA-Ⅱ在工艺条件设定的范围内随机搜索30次,得到Pareto非劣解集。

NSGA-Ⅱ搜索得到的三个子目标函数的最大适应度和平均适应度见图1、图2,由图可见,NSGA-Ⅱ在进化3代后各目标函数的最大适应度、平均适应度达到稳定,它们分别反映了NSGA-Ⅱ具有较好的收敛性和动态性。

图1 NSGA-Ⅱ最大适应度

图2 NSGA-Ⅱ平均适应度

NSGA-Ⅱ随机搜索30次得到的非劣解方案见表3。根据目标要求,在Pareto解集中可选择乳化时间为12.97min、搅拌转速为1613r·min-1、超声时间为31.15min的12号方案作为最优工艺条件,得到葛根素亚微乳的平均粒径为229.70nm、跨距为0.54μm、包封率为85.92%。

表3 NSGA-Ⅱ Pareto非劣解方案

多目标优化过程中没有唯一解,只有Pareto非劣解集。因此,研究者也可根据实验室条件、经济效益、欲达到的目标以及实施程度等在Pareto非劣解集中自行选择合理的工艺优化方案。

3.MOGA优化工艺条件结果

MOGA搜索的三个子目标函数的最大适应度和平均适应度见图3、图4,由图可见,MOGA在进化8代后平均粒径、跨距、包封率的最大适应度、平均适应度才达到稳定,其收敛性和动态性与NSGA-Ⅱ相比相对较差。

图3 MOGA最大适应度

图4 MOGA平均适应度

MOGA随机搜索30次得到的部分非劣解方案见表4。在解集中可选择乳化时间为15.70min、搅拌转速为1613r·min-1、超声时间为37.03min的18号方案作为最优制备工艺,得到葛根素亚微乳的平均粒径为237.23nm,跨距为0.53μm,包封率为84.83%。

表4 MOGA Pareto非劣解方案

4.优化效果比较

(1)NSGA-Ⅱ和MOGA多目标优化结果比较

NSGA-Ⅱ与MOGA优化目标函数值及Pareto非劣解的平均水平见表5。MOGA随机搜索30次得到平均粒径的平均水平为347.560nm,标准差为97.496nm;跨距的平均水平为0.874μm,标准差为0.318μm;包封率的平均水平为82.404%,标准差为4.971%。NSGA-Ⅱ得到平均粒径的平均水平为220.173nm,标准差为18.153nm;跨距的平均水平为0.623nm,标准差为0.137nm;包封率的平均水平为83.873%,标准差为2.176%。由此可以看出NSGA-Ⅱ搜索的精度更好,变异度更小,优化效果更接近葛根素亚微乳制备工艺对目标值的要求。

表5 两种遗传算法搜索的目标函数值及Pareto非劣解平均水平

(2)三种方法最优解方案比较

NSGA-Ⅱ、MOGA及效应面法的葛根素亚微乳最优制备工艺见表6。原文采用的效应面法,通过选择效应面图上平均粒径、跨距最小,包封率、综合指标最大的区域,得到唯一的最优制备条件,即乳化时间为15min,搅拌转速为2000 r·min-1,超声时间为30min,可使葛根素亚微乳达到平均粒径为228.80nm,跨距为0.62μm,包封率为83.19%的效果。效应面法的缺点是设计试验点的选取会影响优化结果;只能人为地选取唯一的最优解,存在极大的主观性;当工艺条件超过3个时,将无法获得响应面而不能进行优化[14]。对于多目标问题,其解应该是Pareto非劣解集,并非唯一解,且多数情况下药物制备所需工艺条件往往不限于三个及以内,因此原文选择的制备工艺优化方法不合理,存在较大的局限性及主观性。

表6 不同方法寻优结果比较

MOGA搜索得到的其中一个最优解方案平均粒径为237.23nm,跨距为0.53μm,包封率为84.83%,对跨距和包封率优化效果均优于效应面法,平均粒径的优化效果相比略差;NSGA-Ⅱ搜索到的其中一个最优解方案为平均粒径229.70nm,跨距为0.54μm,包封率为85.92%,得到的包封率和平均粒径优化效果均优于MOGA,跨距优化效果与MOGA接近,总体上优化效果满意,优于MOGA及效应面法。

讨 论

针对葛根素亚微乳制备工艺的试验数据,本研究采用改进非劣分类遗传算法进行多目标优化。NSGA-Ⅱ是对搜索得到的多个目标值进行折衷处理,使各目标值尽可能达到各自的要求,并且可为研究者提供一系列可供选择的方案,是一种科学的、客观的、具有可靠程序支持和统计学依据的多目标优化方法。随机搜索30次后选择一个最优解方案:即控制乳化时间为12.97min,搅拌转速为1613r·min-1,超声时间为31.15min时,平均粒径为229.70nm,跨距为0.54μm,包封率为85.92%,可使制备工艺达到的效果相对最优。

与MOGA及原文中使用的效应面法相比,NSGA-Ⅱ搜索到的平均粒径(Y1)、跨距(Y2)和包封率(Y3)整体的优化效果更满意。效应面法在进行处方优化时存在一定主观性,易导致局部最优;MOGA局部搜索能力较差,易早收敛,动态性较差。而从全局出发的,采用快速非支配排序算法,运用精英策略的NSGA-Ⅱ避免了传统优化方法的主观性和单一优化性,相对于多目标优化方法中的MOGA有更好的收敛性和动态性,搜索的精度更高,变异度更小,优化效果更好。因此NSGA-Ⅱ对于解决医药学领域中多目标寻优问题具有实际的指导意义及应用价值,可以大大减少用预实验来探索最佳制备工艺条件的次数,节约人力、物力和财力,且可推广至其他领域多目标优化问题的应用中。

但本研究还存在不足之处,即本文只在理论上提供了药物制备工艺优化的方案而缺乏外部验证支撑理论研究,在下一步的研究工作中会寻找合作者进行此优化方案的回代验证。