术前系统免疫炎症指数水平对卵巢子宫内膜异位囊肿合并不孕病人术后自然妊娠结局的影响

刘俊容

作者单位：邯郸市中医院妇科，河北 邯郸056001

子宫内膜异位症（以下简称为“内异症”）是临床最常见的妇科疾病之一［1-2］。近20年来，尽管内异症的发病率在中国乃至世界范围内正逐年下降［3-4］，但内异症相关的不孕症仍然是我国医疗卫生领域的巨大挑战［5］。卵巢子宫内膜异位囊肿（ovarian endometrioma，OMA）是内异症最常见的一种类型［6］。目前，手术是OMA病人的主要治疗手段，其中腹腔镜卵巢囊肿剥除术因创伤小、恢复快等优点已成为OMA手术的标准术式。然而，由于手术可能导致卵巢储备功能的不可逆性下降［9］，从而增加受孕的难度，腹腔镜手术是否适用于所有OMA合并不孕病人的首选治疗尚存在争议［10］。针对术后期待自然妊娠概率较低的OMA病人，选择辅助生殖技术作为首选治疗或许可以使病人更大程度受益［11］。如何准确预测OMA病人的术后自然妊娠结局对于指导个体化治疗策略而言具有重要意义。根据既往研究报道，系统性炎症是导致内异症相关不孕的重要因素之一［12］。系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）是反映全身炎症情况的重要血液指标［13］，其与OMA病人术后妊娠结局之间的相关性尚未见报道。因此，本研究旨在探索术前SII水平在OMA合并不孕病人中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性病例对照研究方法。选取2015年1月至2020年12月在邯郸市中医院妇科接受腹腔镜手术并且经病理确诊为OMA的208例病人作为研究对象。

纳入标准：（1）年龄范围为18～40岁，性生活正常且未避孕1年以上。（2）病人本人及配偶有生育意愿，且配偶精液检查正常［14］。（3）符合中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组制定的《子宫内膜异位症诊治指南（第3版）》中OMA的诊断标准［8］。（4）术前子宫输卵管造影检查与术中输卵管通液试验显示至少一侧输卵管通畅。（5）病人知情同意。

排除标准：（1）既往有盆腔手术史，双侧输卵管梗阻者。（2）卵巢早衰、子宫畸形或子宫腺肌症病史。（3）高泌乳素血症、多囊卵巢综合征等内分泌疾病史。（4）合并恶性肿瘤或血液系统疾病。（5）合并现症感染。（6）3个月内服用过激素类药物。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

208例OMA病人中，年龄（31.0±4.0）岁，年龄范围24～40岁。原发型不孕140例，继发型不孕68例。中位不孕年限2年，范围1～12年。根据美国生殖医学会（American society for reproductive medicine，ASRM）发布的修订版内异症评分（revised american fertility society，r-AFS）评估OMA的疾病严重程度［15］。由Adamson等［16］在2010年提出的内异症生育指数（endometriosis fertility index，EFI）根据临床指标及手术指标进行评估，包括年龄、不孕类型、不孕年限、最小功能评分以及r-AFS评分。EFI得分范围0～10分，得分越高代表自然妊娠概率越高。

1.2 治疗方式 所有病人均接受腹腔镜下卵巢囊肿剥除术。首先，进行腹腔内探查，评估异位病灶的数目与累及范围。随后，对患侧卵巢进行周围黏连松解，并小心剥离卵巢囊肿病灶，再将剩余卵巢组织缝合成形。最后，行双侧输卵管通液试验，评估输卵管的通畅程度。如果合并腹膜或深部浸润病灶，则采用局部电凝或切除手术。切取的标本常规病理送检。

中重度内异症病人术后均推荐接受促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRH-a）治疗，以预防复发。这部分病人在完成3～6个月的GnRH-a治疗后即开始尝试自然受孕。所有病人尝试自然受孕12～18个月，并通过门诊复查或电话随诊接受至少1年的随访。在尝试自然受孕期间，常规复查未发现有复发病例，无病例因接受辅助生殖退出研究。若自然受孕失败，则推荐病人接受辅助生殖技术。在随访期间内，病人如果在不借助辅助生殖技术下经B超确诊为妊娠即归为妊娠组，否则归为未妊娠组。

1.3 观察指标 回顾性收集病人的年龄、身体质量指数、不孕年限、不孕类型、术前糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）12-5、抗苗勒氏管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）等指标。SII定义为（血小板计数×中性粒细胞绝对值）/淋巴细胞绝对值［13］。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件及R软件（4.1.2版本）进行数据分析。计数、计量资料分别以例（%）、或M（P25，P75）表示，组间差异采用χ2检验、独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验进行比较。计算Spearman相关系数评估指标间的相关性。采用Cox比例风险模型进行单、多因素分析以确定术后妊娠结局的独立预测因素。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线与相应的曲线下面积（area under the curve，AUC）评价指标的预测能力。采用Hosmer-Lemeshow检验评估列线图预测模型的一致性，P＞0.05代表一致性良好［17］。绘制决策曲线以比较两个模型的临床预测效能。P＜0.05代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠组与未妊娠组OMA病人的临床资料比较 与未妊娠组病人相比，妊娠组病人的年龄显著较小、不孕年限显著较短，而术前AMH与SII显著较高（P＜0.05）。两组病人间的身体质量指数、病灶大小、r-AFS评分、术前CA12-5与术后GnRH-a治疗情况均差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 术前SII与各临床特征间的相关性分析Spearman相关性分析结果显示，术前SII与各临床特征间均无相关性（P＞0.05），见表2。根据ARSM内异症分期，不同分期的SII水平差异无统计学意义（P＞0.05）。在Ⅲ期、Ⅳ期，妊娠组的术前SII均明显高于非妊娠组（P＜0.01），见表3。

表3 不同ARSM内异症分期病人妊娠组与未妊娠组的术前SII比较/M（P25，P75）

2.3 术后妊娠结局的影响因素分析 计算约登指数，获得术前SII、术前AMH的最佳截点值分别为380（灵敏度65.1%，特异度72.5%）、2.0 μg/L（灵敏度72.6%，特异度48.0%）。年龄、不孕年限、术前AMH、术前SII均与术后妊娠结局显著相关（P＜0.05），见表4。

表4 卵巢子宫内膜异位囊肿208例术后影响自然妊娠的单因素分析

多因素分析结果显示，术前AMH＞2 μg/L与术前SII＞380是术后自然妊娠的独立预测因素（P＜0.05），见表5。

表5 卵巢子宫内膜异位囊肿208例术后预测自然妊娠的多因素logistic回归分析

2.4 术前SII的预测价值分析 术前SII结合AMH预测术后自然妊娠的AUC值为0.76，95%CI：（0.69，0.82）。Hosmer-Lemeshow分析结果表明，采用术前SII结合AMH预测术后自然妊娠具有良好的一致性（P=0.518）。EFI预测术后自然妊娠的AUC值为0.71，95%CI：（0.64，0.78），低于术前SII结合AMH。决策曲线分析结果显示，大部分高风险阈值内（0.1～0.6）术前SII结合AMH预测术后妊娠结局的临床效能优于EFI。

2.5 术前SII与术后AMH变化的相关性分析 与低SII病人（≤380）相比，高SII病人（＞380）的术后中位AMH较高（3.7 μg/L比3.2 μg/L），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

内异症是一类慢性、进行性的妇科疾病，严重影响育龄期女性的健康状况和生活质量［18-19］。不孕是内异症的常见并发症，其中超过40%的内异症病人合并不孕症［20］。25年前，Marcoux等［21］在一项随机对照研究中首先证实了腹腔镜手术能够显著改善OMA合并不孕病人的妊娠结局。目前为止，应用腹腔镜手术治疗OMA相关的不孕症已得到广泛认可。辅助生殖技术是近年来兴起的一项重要的治疗手段，临床上也常用于OMA合并不孕病人的治疗。针对临床症状轻微同时存在卵巢功能减退、输卵管因素或男性因素的OMA病人，辅助生殖技术可能是一个更好的选择［22］。因此，准确评估OMA合并不孕病人经腹腔镜手术后的妊娠结局尤为重要。

既往研究显示，年龄与不孕年限是内异症合并不孕病人术后自然妊娠结局的重要影响因素［23-24］。女性在30岁以后卵巢体积逐年缩小，而卵泡池中的原始卵泡数量也随之指数级下降，导致卵巢储备功能降低、生育能力衰退［25］。另一方面，随着不孕时间的延长，盆腔内的炎症介质含量也逐渐增加，从而干扰正常的受精过程，并导致盆腔结构、输卵管功能等方面的改变，进而降低生育能力［26-27］。本研究同样发现：年龄越小、不孕年限越短的病人术后自然妊娠的概率越高。单因素分析结果表明，年龄与不孕年限是术后自然妊娠结局的影响因素；然而，在多因素分析中，这两个指标并不是术后自然妊娠结局的独立影响因素。这一结果说明，在预测妊娠结局方面术前SII、术前AMH的价值明显高于年龄与不孕年限。

大量研究证据表明，内异症所引发的过度炎症状态是导致不孕症发生的始动因素之一［28-29］。据相关研究报道，一些血液炎症指标可用于内异症的辅助诊断［30-32］。另外，Jing等［33］的研究发现，低中性粒细胞绝对值与淋巴细胞绝对值比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）是内异症病人发生不孕的独立危险因素。Lin等［34］的研究进一步表明，术前低NLR水平的病人接受腹腔镜手术后的自然妊娠率显著较低。同样，通过对208例OMA合并不孕病人的临床数据进行分析，本研究发现术前SII水平是术后自然妊娠概率的关键预测因素之一，高SII的病人术后自然妊娠概率明显更高。这一结果说明术前高SII的病人其不孕状态与内异症相关的全身炎症反应密切相关；手术通过切除病灶、减少盆腔内炎症介质的释放，从而改善机体的炎症状态、改善妊娠结局。另外，术前SII水平也可反映了局部的炎症反应；高SII的病人局部的炎性黏连往往较重、输卵管正常功能受损，通过手术可以改善盆腔环境，从而提高术后自然妊娠的概率。

AMH大多由卵巢窦前及小窦卵泡的颗粒细胞合成并释放，是反映女性卵巢储备功能的重要指标［35］。本研究同样发现术前AMH能够预测OMA合并不孕病人术后的妊娠结局，这一结果与Dong等［36］的研究相似。此外，许多研究表明，OMA术后AMH水平将发生显著下降［37-38］。本研究通过收集OMA病人术后的AMH指标，发现术前高SII的病人术后AMH水平显著较高，提示高SII的病人术后的卵巢储备功能高于低SII病人。这可能也是术前高SII的病人术后自然妊娠率更高的原因之一。

综上所述，术前SII与OMA合并不孕病人术后的自然妊娠结局密切相关，术前SII更高的病人术后自然妊娠的概率显著更高。对于高SII水平的病人，不论AMH水平如何腹腔镜手术应推荐为首选治疗；对于低SII、高AMH水平的病人，腹腔镜手术仍然应作为首要选择；而对于低SII、低AMH水平的病人，考虑到直接手术术后自然妊娠的概率较低，直接接受辅助生殖技术治疗或许是一个更好的选择。未来还需要更多的研究来充分证实笔者的这些观点。