罗氏内异方治疗子宫内膜异位症的研究进展

叶丽妮， 邝梓君， 王宣尹， 裴芳利， 苏瑞， 曾诚

（1.广州中医药大学第一临床医学院2019级硕士研究生，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；3.广州中医药大学第一临床医学院2018级硕士研究生，广东广州 510405）

子宫内膜异位症（简称内异症）是指子宫被覆内膜组织（腺体和间质）在子宫腔及子宫肌层以外的其他部位出现、生长、浸润、反复出血的雌激素依赖性疾病[1]。内异症是育龄妇女常见疾病，发病率高达25%[2]，国内约为5%～20%，且呈逐年上升趋势[3]。本病临床症状复杂，70%～80%内异症患者出现急慢性盆腔疼痛，40%～50%患者合并原发性或继发性不孕，17% ～44%患者合并盆腔包块，且部分具有癌变风险[2]。内异症治疗棘手且复发率高，目前尚无根治方法，严重影响女性身心健康。西医治疗内异症以手术和激素类药物为主，存在一定局限，不良反应较多。中医治疗本病优势突出，在缓解症状、提高妊娠率、降低复发率、提高生活质量等方面疗效显著[3]。

罗元恺教授（以下尊称罗老）是我国著名中医妇科学专家。经过多年的医学实践，罗老认为内异症的病机关键在于气滞血瘀，治法应以活血化瘀为主，兼以行气止痛、软坚散结，其自创的罗氏内异方治疗本病疗效显著[4]。现对罗氏内异方治疗内异症的研究进行综述，以期为其临床治疗内异症提供借鉴。

1 罗氏内异方立方依据及组方特点分析

内异症在中医古籍中无对应病名，根据症状表现，可归属中医的“痛经”“癥瘕”“不孕”“月经不调”等范畴。罗老认为血瘀是本病的病理基础[4]。内膜周期性坏死脱落，即为“离经之血”，若“离经之血”排出不畅，蓄积下焦，而成内异症。“离经之血”的产生与体虚、外邪（或寒或热）、气滞、手术等有关。女性宫腔操作频繁可增加对胞宫的外源性刺激，加上现代女性工作、家庭生活压力较大，易致肝脾肾三脏失调。气滞血停，日久发为癥瘕；瘀血阻络，胞脉不通则痛，发为痛经；瘀阻胞宫、胞脉，发为不孕。由此，罗老认为本病治疗应以活血化瘀为主，“血为气之母”，血瘀必然伴随气滞，故化瘀须行气。瘀血为有形实邪，停滞日久，结成癥瘕包块，应兼用煅牡蛎、浙贝母、海藻等软坚散结之品。

罗氏内异方主要由益母草、燀桃仁、土鳖虫、川芎、山楂、丹参、蒲黄、五灵脂、延胡索、乌药、煅牡蛎、海藻、浙贝母、乌梅等组成。方中益母草、桃仁、土鳖虫、川芎、山楂、丹参活血化瘀，为君药；蒲黄、五灵脂、乌药、延胡索为行气活血之臣药；瘀血为有形实邪，浙贝母、海藻、牡蛎软坚散结以消癥为佐药；乌梅酸涩为使药，防诸药走散太过而伤正，且有止血之效。全方具有活血化瘀、行气止痛、软坚散结之功，主要用于治疗血瘀型内异症及内异症相关性痛经、不孕等病证，能够显著抑制或消除异位内膜病灶，改善盆腔粘连，缓解慢性盆腔疼痛，降低复发率及提高妊娠率等。

2 罗氏内异方临床疗效研究进展

罗氏内异方是罗老总结多年临证经验而得的经验方，临床应用证明该方在改善疼痛症状、缩小盆腔包块、提高妊娠率、提高生活质量等方面疗效显著，且长期用药无明显毒副作用。

2.1 缓解疼痛 黎燕华[5]探讨罗氏内异方治疗子宫内膜异位囊肿穿刺术后患者的临床疗效，以孕三烯酮胶囊为对照，治疗6个月，结果显示2组治疗后总有效率及对痛经症状的改善方面差异无统计学意义（P＞0.05），但罗氏内异方在改善肛门坠痛、性交痛等症状方面优于对照组（P＜0.05）。廖慧慧等[6]和张丽美[7]均在临床中选用罗氏内异方治疗内异症腹腔镜术后患者，设内美通对照组，观察3个月，结果均表明2组患者痛经症状较治疗前显著改善（P＜0.05），治疗后2 组在痛经、月经不调、不孕方面组间比较无显著性差异（P ＞0.05），且中药组无不良反应。李晶晶[8]观察罗氏内异方治疗疼痛性内异症患者的临床疗效，设散结镇痛胶囊对照组，观察3个月，罗氏内异方组与散结镇痛胶囊对照组的疗效相当（P＞0.05），2 组的疼痛症状均较治疗前显著改善（P＜0.05）。

2.2 缩小包块 王俊玲[9]用罗氏内异方治疗内异症患者，以达那唑为对照，治疗3个月后，总有效率组间比较差异无统计学意义（P ＞0.05），但罗氏内异方对不孕、月经不调、乳房胀痛的改善作用明显优于达那唑（P ＜0.05），且未出现副作用。刘璟等[10]用罗氏内异方治疗复发性巧克力囊肿超声介入术后患者，设促性腺激素释放激素（GnRH-a）对照组，观察3个月后患者囊肿大小、痛经症状的变化，结果表明罗氏内异方组总有效率为100%，显著高于对照组的75%（P ＜0.05）。

2.3 改善妊娠 李莉等[11]观察罗氏内异方对内异症不孕腹腔镜术后患者的临床疗效，设空白对照组，观察6个月，结果显示术后罗氏内异方组6个月累计妊娠率为86.96%，明显高于对照组的68.75%（P＜0.01）；罗氏内异方组前3 个月的流产率为11.76%，低于对照组的22.73%（P＜0.01），且无不良反应。陶莉莉等[12]用罗氏内异方治疗经腹腔镜证实为轻型内异症的不孕患者，设空白对照组，观察3个月，结果显示罗氏内异方组半年受孕率为70.0%，流产1 例，疗效优于对照组（受孕率31.6%，流产3 例，P＜0.05）；同时患者痛经、肛门坠胀感、性交痛、下腹痛症状的改善明显优于对照组（P ＜0.05）。谢蓬蓬[13]和史云等[14]以同样的方法进行临床研究，也得到了相同的结论。黄亚南等[15]观察罗氏内异方联合GnRH-a对Ⅲ～Ⅳ期内异症患者术后妊娠率的影响，设中药组、西药组、中西药组和空白对照组，治疗3个月后，各组术后第1年妊娠率和术后第2年妊娠率比较差异无统计学意义（P ＞0.05），2 年内总妊娠率比较差异有统计学意义（P ＜0.05），其中中西药组的总妊娠率明显高于对照组（P ＜0.01），而中药组和西药组的总妊娠率有高于对照组的趋势，但差异无统计学意义（P ＞0.05）。

2.4 预防复发 刘秀娟等[16]探讨罗氏内异方治疗经腹腔镜证实为中、重度内异症患者的临床疗效，设GnRH-a 对照组，治疗3 个月，治疗期间2 组的复发率（罗氏内异方组17.65%，对照组5.88%）、总有效率（罗氏内异方组76.47%，对照组82.35%）比较差异均无统计学意义（P＞0.05），但罗氏内异方治疗的不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05），且平均妊娠时间早于对照组（P＜0.05）。刘璟[17]和黎海芳等[18]用同样的方法观察罗氏内异方对经腹腔镜确诊为中、重型内异症不孕患者的临床疗效，得出了相似的结论。黄亚南等[15]观察罗氏内异方联合GnRH-a对Ⅲ～Ⅳ期内异症患者术后复发率的影响，结果表明中西药组复发率明显低于对照组（P ＜0.05）。

3 罗氏内异方作用机制研究

目前临床应用表明罗氏内异方对消除或抑制内异症的病灶、防止其复发有较好的疗效，无明显不良反应。研究者已从细胞免疫学、血液流变学、内分泌学及细胞形态学等方面探讨本方治疗内异症的作用机制。

3.1 免疫调节作用 杨洪艳等[19]采用电镜观察罗氏内异方对内异症大鼠超微结构的影响，设达那唑对照组，发现罗氏内异方对腺腔、腺上皮细胞的细胞核、细胞器形态结构等的作用最显著，且其作用优于达那唑。同时，罗氏内异方组的异位内膜细胞凋亡明显，提示罗氏内异方可能通过启动内分泌、免疫系统间接促进异位内膜细胞的凋亡。王俊玲[9]在临床研究中发现，经罗氏内异方治疗后，患者血清糖类抗原CA125 值明显下降，子宫内膜抗体（EMAb）显著转阴，说明本方能抑制内异症患者的抗原抗体反应，调节机体免疫，从而减轻子宫内膜及盆腔的损伤。谢蓬蓬[13]采用罗氏内异方治疗轻型内异症腹腔镜术后患者，结果表明手术+罗氏内异方与单纯罗氏内异方治疗均可有效提高患者血清白细胞介素（IL）-2 和IL-2/IL-10 水平，降低IL-10水平，提示本方可能通过提高血清Th1 值、降低血清Th2 水平，改善轻度内异症Th1/Th2失衡状态而达到治疗效果。

3.2 血液流变学变化 杨洪艳等[20]和沈美华[21]在各自研究中均发现罗氏内异方可明显改善内异症大鼠的血液黏滞性，降低血液黏稠度。黄洁明等[22]的研究提示罗氏内异方可能通过调节内异症大鼠的血瘀状态，保护血管内皮细胞，改善盆腔微循环以达到治疗效果。廖慧慧等[23]的研究发现罗氏内异方作用的异位内膜呈萎缩性改变，腺体减少，腺腔变小，提示罗氏内异方可明显抑制异位内膜生长，阻止新生血管形成，控制炎症反应。李芳[24]观察罗氏内异方对内异症大鼠的治疗作用，发现罗氏内异方治疗后内异症大鼠的病灶体积明显缩小，囊肿结节体积缩小或消失，血管形成不明显，组织粘连程度较轻，提示本方能改善微循环、抗炎和软化粘连。

3.3 内分泌学变化 罗碧云[25]研究发现中、高剂量罗氏内异方可提高E-钙黏蛋白表达，提高血清雌二醇（E2）、血清孕酮（P）的水平，从而改善大鼠子宫内膜容受性。舒美恩[26]在研究中提出罗氏内异方治疗内异症的机理为降低基质金属蛋白酶9（MMP-9）和MMP-14 表达、减少对细胞外基质的降解。陶莉莉等[12]通过测定患者血清MMP-9、基质金属蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）水平，进一步验证罗氏内异方的疗效机制是通过降低患者血清MMP-9、提高TIMP-1的表达，从而抑制内膜侵袭性、播种性生长。刘瑾[17]通过血清检测发现，中、重度内异症不孕患者MMP-9、血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）呈高水平表达，且三者呈正相关，提示罗氏内异方可作用于HGF，并降低MMP-9、VEGF 的表达。黄洁明等[27-29]的多项研究证实，罗氏内异方能通过多种途径降低局部E2含量下降，抑制异位内膜病灶的发展。史云等[30]从临床研究中发现本方可能通过降低腹腔液细胞VEGF、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及血管内皮生长因子受体FLT-1 和FLT-4 的mRNA 表达，从而改善腹腔内环境。黎海芳[31]测定罗氏内异方治疗后内异症患者血清单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）及可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）水平，推测本方的作用机制为降低血清MCP-1 及血清sICAM-1水平，从而改善腹腔内环境。

3.4 细胞形态学变化 张旭宾等[32]的研究提示罗氏内异方作用机制为降低内异症大鼠异位内膜的腺上皮VEGF染色指数。伍海鹰等[33]用罗氏内异方作用于内异症不孕患者的腹腔液细胞，结果表明中、高剂量罗氏内异方均可显著降低ICAM-1 mRNA、IL-8 mRNA表达，保护腹腔液细胞。罗碧云[25]和李莉等[34]均在研究中提出罗氏内异方通过提高血清P 水平，调节E2/P 值，促进内膜胞饮突发育，提高着床窗口期内膜容受性从而产生治疗作用。陈思等[35]通过动物学实验证实罗氏内异方的疗效机理为下调内膜细胞Bcl-2 表达及上调Bax 的表达，促进内膜细胞的凋亡，使病灶变薄，固有层间质萎缩，从而缩小病灶。

4 总结

内异症是妇科慢性病，需长期管理。目前西医对内异症的病因尚未阐明，治疗以手术和激素药物为主。手术并发症少，术后易恢复，但易漏诊深部浸润或微小病灶，且术后易复发，需联合药物治疗；激素药物治疗可改善症状，但不能缩小病灶，且不良反应较多。中医普遍认为“瘀血”为内异症的关键病机，病证结合治疗内异症的优势较突出。罗氏内异方在改善症状、缩小包块、提高妊娠率、提高生活质量等方面疗效显著，可有效抑制病灶发展、防止复发，无明显不良反应，值得临床推广及应用。但罗氏内异方作为一种中药复方，作用机制复杂，涵盖了细胞免疫学、血液流变学、内分泌学及细胞形态学、细胞侵袭等方面，今后有待从分子生物学角度进一步阐明本方的作用机制。