基于VOSviewer和Citespace的基因多态性对药动学影响的文献可视化分析*

吴君琳,董明新,黄国宁,陈丽丽,顾航烨,沈勇刚

(广东药科大学附属第一医院药学部,广州 510080)

药物治疗是常见的医疗干预措施,“一刀切”的用药手段在过去几十年里一直面临着患者反应不一的挑战[1]。种族、性别、年龄、环境等多种因素均会影响药物效果,而基因多态性是患者对药物反应不一的主要原因[2]。基因多态性可通过影响药物代谢酶、药物转运体及药物结合蛋白等从而改变药物的药动学(pharmacokinetic,PK),最终导致疗效和毒性的个体差异。了解不同基因型导致的PK变化有利于精准医学的实施,可为临床给药做出科学的指导。国内外学者在这方面进行大量的研究,但相关文献计量学统计尚未见报道。为了更深入地了解该研究领域的发展情况,有必要对相关文献进行分析。

文献可视化分析现已被广泛应用于分析各个领域的知识结构和新兴趋势[3],VOSviewer和CiteSpace专门为文献计量学和数据可视化而设计,为了解某一领域的研究现状及趋势提供了强有力的帮助。Web of Science Core Collection(WoSCC)是全球权威的引文数据库,其收录的文献质量高且包含软件分析的全部字段,最适用于文献可视化分析。在本研究中,将WoSCC作为数据源,用VOSviewer和CiteSpace软件对“基因多态性对PK的影响”这一研究领域的相关论文进行分析。从多个方面进行总结和概括,为研究者提供一个快速了解该领域研究现状及热点的途径。

1 数据与方法

1.1数据来源 以“(TS=("Gene* Polymorphism*")) AND TS=("pharmacokinetic*")”为检索式在WoSCC中进行主题检索,检索日期为2022年4月26日。将检索结果限制为:文献类型(论文或综述论文)、语言(英语)、年份(截至2021年);将它们以全部记录和参考文献的形式导出,以纯文本文件的形式保存。去重后最终得到3 510篇文献。

1.2数据分析方法 使用VOSviewer1.8.18对国家/地区、机构、作者以及共被引作者进行分析;使用CiteSpace 5.8.R3对关键词进行分析,并且做出期刊的双图叠加。

2 结果

2.1发文量 各时期该领域的年发文量见图1。

图1 1989—2021年发文量

2.2国家/地区、机构 通过VOSviewer构建国家/地区合作网络和发文平均年的国家时间视图(图2A),其节点大小和发文量成正比,颜色深浅和发文平均年成反比。发文量前10的国家/地区见图2B。图2C为国家/地区合作的世界分布,节点颜色和国家合作总强度相关,节点间的连线代表国家之间的合作并且其颜色与合作强度成正比。在合作方面美国位列第一,其与中国、日本、荷兰的合作最为突出。

A.国家/地区时间视图;B.发文量前10的国家/地区;C.国家/地区合作的世界分布;D.机构密度图。

机构生产力见图2D,越接近红色代表生产力越高。我国共有4所机构跻身世界前11(表1),其中中南大学以68篇文章的优势排名第一。

表1 发文量世界排名前列的11家机构

2.3作者、共被引作者 共有16 730位作者为该领域的研究做出贡献,YUICHI SUGIYAMA发文量高达38篇(表2)。从作者合作网络(图3A)可以看出研究者形成多个小团体,但团体之间合作稍弱。共被引作者中JULIA KIRCHHEINER排名第一,被引频次>600(图3B、表3),说明其在这一领域有较高的学术声誉。

表2 发文量排名前列的10位作者

表3 被引频次排名前列的10位作者

A.作者合作网络;B.共被引作者网络。

2.4期刊的双图叠加 期刊的双图叠加可直观地展示各种出版物组合的引文,明确不同研究领域中施引期刊和被引期刊之间的合作关系,反映期刊层面学科的流动性(图4)。引用频率最大的路径显示:发表在分子生物学、遗传学期刊上的文章经常被分子生物学、免疫学期刊上的文章引用。

图4 期刊的双图叠加

2.5关键词 关键词共现图如图5A所示。利用对数似然率(log-likelihood ratio,LLR)对得到的关键词共现网络进行聚类,选取前10个聚类进行展示(图5B),分别是#0 cytochrome P450(细胞色素P450) 、#1 population pharmacokinetics(群体药动学)、#2 tacrolimus(他克莫司)、#3 single nucleotide polymorphism(单核苷酸多态性)、#4 breast cancer(乳腺癌)、#5 gene polymorphism(基因多态性)、#6 kidney transplantation (肾移植)、#7 metabolism (代谢)、#8 drug interaction(药物相互作用)以及#9 genetic polymorphism(遗传多态性)。突现关键词是定位某个领域研究热点的有力工具[3],采用“突发性探测”得到突现强度排名前50的关键词,从中选择突现时间持续至2021年的12个关键词见图5C。

A.关键词共现图;B.关键词聚类图;C.关键词突现图。

3 讨论

3.1研究现状 发文量除个别年份略有下降外,总体呈上升趋势。尤其是2002—2013年处于快速增长期,近几年增长趋于平稳。中国发文量仅次于美国,但从国家/地区时间视图中可以看出其研究起步较晚,从侧面反映中国在该领域研究成果的快速增加。我国中南大学张伟教授和周宏灏院士发文量位列前10位。其中,周宏灏院士是我国遗传药理学和药物基因组学学科的奠基人,他阐明多种药物代谢酶在我国多个民族中的遗传多态性,并且发现和克隆了CYP2C19*5等位基因。共被引作者网络中(图3B)JULIA KIR-CHHEINER被引频次最高,其对CYP2C9的研究较为深入,且与中南大学合作紧密,是中南大学的客座教授。期刊的双图叠加(图4)显示被引期刊主要集中在分子生物学、遗传学、健康、护理及医学,说明这5个学科在该领域的研究中占有重要地位。

3.2关键词分析 关键词聚类是研究方向的高层次概括,由此可见细胞色素P450(CYP)、群体药动学(pop-PK)和他克莫司(tacrolimus,TAC)是该领域的三大研究方向。CYP参与90%以上的酶促反应[4],与其相关的基因是较早就开始研究的主题。尤其是CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6等已被研究得较为透彻, 目前已有多份指南可供临床给药作为参考。在这些对药物影响较大的基因已被深入研究的情况下,将其纳入pop-PK建模也许是未来对CYP继续挖掘的重点。pop-PK可以定量解析群体中变异大小,包括生理、病理、遗传等方面的差异所导致的变异[5]。将其与贝叶斯法相结合,可为患者提供量身定制的给药方案[6]。相比于单用基因型指导给药,包含基因型的pop-PK模型由于纳入多种非遗传因素可实现更高程度的精准用药。将基因型与数学模型相结合是该领域的一大进步,模型引导的精准用药也是目前个体化治疗探索的重点之一。目前对pop-PK的探索仍在火热进行中,其有望成为该领域的第一大研究方向。TAC作为钙调磷酸酶抑制剂,广泛用于预防实体器官移植后的急性排斥反应[7-8]。TAC口服平均生物利用度为25%,范围为5%～93%[9]。CYP3A4、CYP3A5和ABCB1的多态性是造成TAC个体间PK差异的主要原因,尤其是CYP3A5[10]。已有多个在不同移植群体中描述CYP3A5*3的他克莫司pop-PK模型被建立,结果显示在模型中引入CYP3A5*3平均可以解释30%的清除总变异[10]。关于基因多态性对TAC药动学的影响已研究得较为全面。

3.3研究热点 根据突现关键词将研究热点总结为3个方面:ABCB1和ABCG2、丙戊酸、Meta分析。

3.3.1ABCB1和ABCG2 由ABCB1编码的药物转运体ABCB1也被称为P-糖蛋白或多药耐药蛋白,是第一个被发现的人类ABC转运蛋白。ABCG2由ABCG2编码,因其在乳腺癌多柔比星耐药中起重要作用被命名为乳腺癌耐药蛋白。在ABC超家族中ABCB1和ABCG2是研究最为广泛的三者之二,由于它们广泛存在于吸收、分布、代谢和排泄的主要器官中,因此对药物的PK产生较大的影响。尤其是作为外排转运体利用ATP的能量在药物达到有效的细胞浓度之前将药物泵出肿瘤细胞[11],导致化疗效果不佳,甚至使肿瘤细胞产生多药耐药性。目前较为确定的是:ABCB1的变异型可影响氯吡格雷的生物利用度,进而影响其活性代谢物的暴露和血小板聚集[12];ABCG2 421C>A可改变瑞舒伐他汀[13]及一些酪氨酸激酶抑制剂[14-15]的PK参数,包含ABCG2的pop-PK模型也表明ABCG2 421C> A基因型是舒尼替尼口服清除的预测协变量[16]。尽管相关的研究已大量开展,但得到的结果大多存在矛盾,不能重复证实[17]。BRUCKMUELLER等[18]对各项研究结果进行总结和分析,认为ABCB1、ABCG2多态性对药物生物利用度影响的数据不够可靠,不适合用于个体化用药的指导。目前最大的争议在于大多相关研究的结果不一致,不同种族间等位基因频率的差异可能是导致结果相悖的原因之一。ABCB1和ABCG2是否能用于临床作为给药的参考还需要更多的探索。

3.3.2丙戊酸 丙戊酸作为治疗癫痫发作、双相情感障碍的一线药物,PK个体差异较大,成年人的平均剂量相差10倍[19]。丙戊酸主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronos-yltransferase,UGT)、线粒体和CYP代谢[20],因此UGT和CYP多态性可在一定程度上影响人体内VPA的PK。WANG等[21]探索CYP2C19对296例汉族精神分裂症住院患者血清丙戊酸平的影响,结果显示CYP2C19多态性显著影响中国汉族人群丙戊酸的稳态血药浓度。除此之外,CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、UGT1A6、UGT2B7、UGT1A3多态性也被认为是其PK的影响因素[22]。丙戊酸的代谢较为复杂,其PK过程很大程度受生理、病理的影响,因此有学者认为将基因多态性纳入VPA的pop-PK模型产生的益处有限[23]。丙戊酸在临床治疗中的地位以及自身特点促使其成为该领域近几年的研究热点之一。

3.3.3Meta分析 Meta分析在证据层次中位于最高水平,医学研究的Meta分析被认为是决定性的证据。在该领域的临床研究中,由于受到样本量、受试者的种族差异、研究设计的不同等因素的影响,常常会出现结果上的偏差。通过Meta分析对各个结果进行汇总,可得出最佳证据。如SONG等[24]通过Meta分析得出ABCG2 421C>A的人群瑞舒伐他汀血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)更大,峰浓度(Cmax)更高,这在纷繁复杂的研究结果中归纳出较为科学的结论,为临床应用提供更直观、科学的参考。

本研究利用VOSviewer和CiteSpace软件分析基因多态性对PK影响的相关文献,从多个维度阐述目前的研究现状以及研究热点。随着精准医学的不断推进,该领域的研究必然会更加深入;多学科合作的趋势也将促进该领域的发展。pop-PK作为研究方向的主流之一,为个体化用药做出了更为科学的指导,是该领域发展的一大趋势。虽然有关ABCB1和ABCG2的研究目前还未有明确的结果,但其仍具有继续挖掘的价值,特别是对于抗癌药物的影响。笔者认为ABCB1和ABCG2作为现在的研究热点在未来几年依旧会持续受到各个学者的关注,对其进一步地挖掘也许会带来令人惊喜的结果。以上信息可以为正在寻找基因多态性对PK影响的研究方向的研究人员提供参考。