虫类中药抗肝癌研究进展 *

龙 琰 田 莎

（1.中国中医科学院眼科医院内障眼病一科，北京 100040；2.湖南中医药大学中西医结合学院，湖南 长沙 410208）

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，尽管我国肝癌的人口标准化发病率近年来呈现逐步稳定下降的趋势，但仍维持在一个相对高的水平［1］。目前肝癌的治疗方式包括手术、放疗、化疗、中医药内服外用等。中晚期的肝癌患者已失去手术治疗的最佳时机，放、化疗等不良作用较大，而中医药在改善症状、提升生活质量、控制瘤体生长以及延长生存期上，发挥着其独特的优势。

中医学中并无肝癌一说，从体征的角度而言，肝癌属于“积证”范畴，《难经·五十五难》云：“积者，五脏所生”；《金匮要略》亦有“积者，脏病也，终不移”之说。对于肝癌的病因，潘敏求教授指出肝癌是一种“因虚致病、本虚标实”的疾病［2］，即身体处于“虚”的状态时，易受到外邪侵袭，导致气血瘀滞、瘀毒内生，需通过益气健脾、软坚化结、清热解毒之法治疗。通过检索文献发现，虫类药物在临床肝癌的治疗中被广泛运用。虫类药物为血肉有情之品，虫蚁有钻透之性，可通经络、破血逐瘀、软坚散结。临床中以全蝎、壁虎、蜈蚣、蟾酥、斑蝥、水蛭运用最为广泛。在实验研究中也发现，虫类药活性强、疗效高［2］。本文对近5 年虫类药物的抗肿瘤活性研究进行综述，以期为虫类药治疗肝癌的深入研究和临床应用提供参考。

1 全蝎

全蝎味辛，性平，具有息风镇痉、通络止痛、攻毒散结的功效。《本草从新》载：“故治诸风眩掉（皆属肝木），惊痫抽掣，口眼斜……厥阴风木之病”。目前关于全蝎抗肿瘤的实验研究多集中在蝎毒和蝎毒多肽提取物的药理作用机制上［3］。此外，朱宏等［4］初步分析发现全蝎提取物中含有类组胺化学成分并具有一定的抗肿瘤作用。

陈国光等［5］实验研究证实全蝎生物酶提取物对H22肝癌的生长有显著的抑制作用。严溢泉［3］进一步研究发现全蝎可抑制肝癌细胞Hepa1-6 体外的增殖活性，诱导促进其凋亡，并明显降低细胞侵袭和迁移的能力，抑制转录因子Snail的表达，对上皮细胞间充质转化的过程发挥负向调节作用，从而降低肝癌细胞的侵袭能力并抑制肝癌进一步转移。马青等［6］发现蝎尾部多肽粗提物对乙肝病毒有明显的抑制作用，可用于乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌患者的辅助治疗，延缓病情的发展。

2 壁虎

壁虎味咸，性寒，有小毒，具有祛风、活络、解毒散结的功效。《本草纲目》记载守宫气味咸、寒，有小毒，“主治中风瘫痪，手足不举，或历节风痛，及风惊痫，小儿疳痢，血积成痞，厉风瘰疬，疗蝎螫”。从大量文献报道中了解，壁虎抗肿瘤成分为多肽或蛋白质类物质，通过诱导细胞凋亡、诱导细胞自噬和抑制血管生成发挥抗癌作用。

诱导细胞自噬方面，靳颖等［7］提出壁虎多肽混合物能够影响人肝癌细胞株SMMC7721 细胞自噬现象的发生，可能通过诱导其自噬而使细胞死亡；李芳等［8］研究发现壁虎粗多肽可诱导细胞自噬，从而抑制细胞生成。细胞凋亡方面，段一梦［9］的研究表明壁虎活性组分可能通过ROS 激活PERK 信号通路诱导HepG2 细胞凋亡。在抑制血管生成上，王兵兵等［10］提出壁虎超滤组分能够有效抑制肝癌细胞的增殖及迁移，其能够上调Ecadherin 的表达，下调VEGF 和Rac-1 的表达，促进细胞粘连，降低血管生成，减缓细胞运动。

3 蜈蚣

蜈蚣味辛，性温，有毒，归肝经，具有祛风定惊、攻毒、散结的功效。张锡纯云：“（蜈蚣）走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之，性有微毒，而转善解毒，凡一切疮疡诸毒皆能消之”。通过查阅文献发现，蜈蚣的有效成分可从多种途径影响细胞生长增殖。

陈茂华等［11］以金头蜈蚣为原料，提取分离得到蜈蚣多糖，并开展体内、体外实验研究发现金头蜈蚣多糖能够调节HepG2细胞周期，使其停留在S期。干扰癌细胞DNA合成、阻断细胞分裂增殖也可能是金头蜈蚣的抗癌作用机制。廖柳等［12］用梯度质量浓度的蜈蚣提取物处理人肝癌HepG2 细胞发现，高质量浓度蜈蚣提取物可通过抑制STAT3蛋白的磷酸化从而降低下游靶蛋白MMP-2、VEGF的表达，从而抑制肝癌细胞的生长增殖及转移侵袭。

4 蟾酥

蟾酥味辛，性凉，有毒，可解毒、麻醉止痛、辟秽化浊、开窍醒神。《本草汇言》中记载：“蟾酥，疗疳积，消臌胀，解疔毒之药也”。蟾酥的活性成分多为华蟾毒配基和蟾蜍灵，主要通过抑制肝癌细胞增殖达到治疗癌症的效果。

曲功霖等［13］研究表明蟾酥脂质微球注射液具有确切的抑制人肝癌HepG2 作用。王佳宝等［14］研究蟾酥活性成分（华蟾毒配基和蟾蜍灵）抗癌机制，首次发现华蟾毒配基和蟾蜍灵均能抑制HepG2、Huh7 和SMMC7721三种肝癌细胞增殖，并呈现浓度依赖性关系；同时检测到蟾酥活性成分可通过调控AURKs 表达，进一步下调TPX2、c-MYC、CDK1、Cyclin B1和Bcl-2表达水平引起HepG2、Huh7 和SMMC7721 三种肝癌细胞G2/M 期阻滞，并诱发凋亡。同时王志美等［15］发现蟾酥活性成分蟾蜍灵和华蟾毒配基协调索拉非尼通过下调Akt/NF-κB 信号通路，抑制肝癌HepG2细胞增殖。

5 斑蝥

斑蝥味辛，性温，大毒，可破血逐瘀、散结消癥、攻毒蚀疮。《神农本草经》载：“主寒热，鬼注，蛊毒，鼠瘘，恶创，疽蚀，死肌，破石癃”。近5年对斑蝥抗肝癌的研究较多，多从ERk1/2通路抑制肝癌细胞增殖进行阐释。

如封艳艳等［16］研究发现斑蝥素具有一定的细胞毒作用，以及明显促进ERk磷酸化的作用，加上ERk抑制剂之后，斑蝥素引起的HepG2生长抑制作用也受到抑制。龚强等［17］发现了3蛋白编码基因和3长链非编码RNA可能与斑蝥素酸镁抗肝癌的活性有关。所以斑蝥素酸镁可能通过增加PIGR、CYP266 和降低ADGB 的基因表达以及下调IncRNA HULC、IncRNA TUG1 和上调IncRNA HOALL-AS的表达水平来实现对肝癌细胞的抑制增殖活性。裴颖等［18］从肠道微环境探讨，用去甲斑蝥酸钠注射液处理，H22肝癌异位移植瘤小鼠肠道菌群在门水平和属水平上均发生了显著的改变，可能与去甲斑蝥酸钠在发挥抗肿瘤活性的过程中抑制肝癌细胞增殖，从而阻断TLR 通路，抑制或减少LPS水平，改善肠道微环境，从而出现肠道菌群特异性的改变有关。因此去甲斑蝥酸钠对肝癌异位移植瘤小鼠肠道微生态有显著的影响，有助于抗肿瘤。

6 水蛭

水蛭味咸、苦，性平，有毒，可破血通经、逐瘀消癥。《神农本草经》载：“主逐恶血、瘀血、月闭，破血瘕、积聚，无子，利水道”。作者通过总结实验研究发现水蛭对癌瘤生长有抑制、破坏作用，水蛭还有高抗凝作用，有利于抗癌药及免疫活性细胞侵入癌组织而杀伤癌细胞。黄晓蒂等［19］研究发现水蛭提取物能下调HepG2细胞MDR1，并能上调Caspase3 基因的mRNA 及蛋白表达，提高人肝癌HepG2细胞对化疗药物5-FU的敏感性。林晓彤等［20］通过网络药理学和分子对接探究出，斑蝥可能通过调控细胞增殖与凋亡、炎症微环境、血管新生途径及细胞黏附起到治疗肝癌的作用，AGE-RAGE 通路及C 型凝集受体通路可作为未来研究斑蝥抗肝癌机制的方向。

本文从常用虫类药的抗肿瘤活性研究进行介绍，发现虫类药多作用于蛋白通路，干预细胞周期，诱导细胞凋亡；通过抑制血管生成，抑制肝癌细胞的生长增殖；还可从肠道微环境的角度间接调节抑制肝癌细胞增殖。

临床上以虫类药治疗肝癌，应用广泛且效果显著，但实验研究上仍存在不足之处，需更加深入研究中药中有效抗癌成分的作用机制，并在分子水平上阐明其机制。在研究虫类药时，应当辨证考虑其毒副作用和治疗作用。