伴多发性骨髓瘤的原发性系统性淀粉样变一例

成春梅 徐 静 马 琼 倪昌雯

1大理大学临床医学院,云南大理, 671000;2大理大学第一附属医院皮肤科,云南大理,671000

临床资料患者,女,53岁。反复胸闷、乏力10余年,面颈部瘀点、瘀斑1年余。患者10余年前无明显诱因出现胸闷、乏力、纳差,活动后气促,未规范诊治;1年前无明显诱因眶周、鼻周、后颈出现瘀点、瘀斑,无痒痛,未予重视。8个月前双手背出现类似皮损,至我科门诊就诊,考虑卟啉病可能,取颈部瘀斑行组织病理:考虑系统性淀粉样变,建议完善刚果红染色及相关检查,患者未复诊。外院不规律治疗(具体不详)。半年前因心力衰竭收住心内科治疗后症状改善出院,1个月前因“呼吸困难伴双下肢水肿”再次收住心内科治疗,因皮疹、凝血功能异常,皮肤科、血液科会诊后建议进一步完善血清蛋白电泳,发现M蛋白,骨髓穿刺活检后提示多发性骨髓瘤骨髓象,遂转入血液科继续治疗。

体格检查:头颅五官无畸形,全身浅表淋巴结未触及肿大。颈静脉充盈,双肺呼吸音粗,可闻及湿啰音,心尖搏动位于左锁骨中线外0.5 cm,心界向左下扩大,心率:102次/分,律不齐,可闻及早搏;余查体未见明显异常。皮肤科查体:双耳、眶周、颈部、双手可见米粒至硬币大小暗褐色斑、紫红色瘀点,瘀斑,血疱;双手远端肿胀,甲表面粗糙,甲板萎缩变薄,见纵嵴,甲翼状胬肉(图1);舌体肥大。

实验室检查:心肺功能五项示脑钠肽1430 pg/mL;D-D 2630 ng/mL;肌红蛋白(MYO)148 ng/mL;肝功能:白蛋白23.8 g/L(35～55g/L),球蛋白42.2 g/L(20～35 g/L);肾功能:肌酐504 μmol/L,血清蛋白定量:总蛋白69.1 g/L,白蛋白27.5g/L,球蛋白41.6 g/L,白/球0.7;血清Kappa轻链2.08 g/L;血清Lambda轻链4.05 g/L;血清Kappa轻链/血清Lambda轻链0.5136;血清蛋白电泳和尿蛋白电泳图谱中均发现异常单克隆条带;血清M蛋白含量为3.86 g/L;尿M蛋白为165.682 mg/24 h;血清免疫固定电泳和尿本周蛋白氏电泳分型结果提示为IgA-λ型和λ游离轻链型(图2)。心脏彩超:射血分数42%;左房扩大,左室壁增厚,室壁运动普遍减弱,二尖瓣少量反流;左室收缩及舒张功能降低;右心扩大,肺动脉内径增宽,肺动脉瓣、三尖瓣中度反流。中度肺动脉高压(肺动脉收缩压68 mmHg)。骨髓细胞学:多发性骨髓瘤骨髓象。骨髓活检:骨髓增生低下,三系可见,间质内浆细胞样细胞浸润,容量大于骨髓容积的30%。免疫组化显示:CD138(+),CD38(+);轻链限制性示:Lambda(+),Kappa(-)。符合浆细胞性骨髓瘤(间质型)(图3)。颈部皮肤软组织病理活检示:HE染色见真皮浅层血管周围炎性细胞浸润,血管壁及管周可见均质红染无定型透明物质沉积,刚果红染色(+)(图4)。

图2 2a:血清免疫固定电泳(IgD+IgE):GAM、λ发现异常单克隆条带,单克隆免疫球蛋白类型为GAM-λ型;2b:血清免疫固定电泳(IF): IgA,λ泳道发现异常单克隆条带,单克隆免疫球蛋白类型IgA-λ型;2c:尿本周蛋白电泳: 免疫球蛋白GAM、λ轻链、λ游离轻链泳道发现异常单克隆条带,类型为:λ游离轻链型

图3 3a:骨髓增生低下,间质内浆细胞样细胞浸润,容量大于骨髓容积的30%(HE,×200);3b:免疫组化:CD138(+)(×200);3c:Lambda(+)(×400)

图4 4a、4b:真皮浅层血管周围可见炎性细胞浸润,血管壁及管周可见均质红染无定型透明物质沉积(4a:HE,×100;4b:HE,×200);4c、4d:血管壁周围可见橘红色淀粉样物质沉积(刚果红染色,×200)

诊断:多发性骨髓瘤IgA-λ型;原发性系统性淀粉样变;充血性心力衰竭 ,心脏扩大,心功能IV级;急性肾衰竭;低蛋白血症。

治疗:患者排外化疗禁忌后,予VTd(硼替佐米/沙利度胺/地塞米松)方案化疗,硼替佐米1.9 mg皮下注射第1天,第4天,第8天,第11天;沙利度胺50 mg口服每天1次;地塞米松20 mg静脉滴注第1天至第4天;同时予利尿、扩血管纠正心衰、改善心肌缺血、抑制骨质破坏等对症支持治疗。因经济原因,化疗第5天患者及家属放弃治疗要求出院,未再复诊。2个月后电话随访患者家属,诉患者出院1个月后死于家中,具体原因不清。

讨论系统性淀粉样变性是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质,造成沉积部位组织和器官损伤的一组代谢性疾病[1]。目前最常见的系统性淀粉样变为原发性系统性淀粉样变,又称为免疫球蛋白轻链型淀粉样变(amyliod light chain amyliodosis,AL amyloidosis),是一种由免疫球蛋白轻链沉积于组织或器官并造成器官损害的克隆性浆细胞病[2]。该病发病率随年龄的增长而增长,据报道诊断时的平均年龄为63岁[3]。根据单克隆轻链沉积的类型,可将AL型淀粉样变性分为λ轻链型和κ轻链型,其中以λ轻链型为主,约占AL型淀粉样变性患者的80%左右[4]。本例患者为常见的λ轻链型。

根据淀粉样蛋白沉积部位的不同,所引起的临床表现不同,最常受影响的器官是心脏,其次为肾脏,同时胃肠道、神经系统和软组织均可受累。心脏受累时患者常表现为乏力、劳力性呼吸困难、外周水肿、颈静脉曲张、胸腔积液。肾脏受累,通常表现为非选择性蛋白尿或肾病综合征。其他器官和组织受累可表现为腕管综合征、周围神经和自主神经功能障碍、构音障碍、巨舌症、阻塞性睡眠呼吸暂停等[5]。部分患者出现皮肤黏膜的病变,通常表现为瘀点、瘀斑、眶周紫癜、蜡样丘疹、结节和斑块[6]。指甲改变为该病的罕见表现,严重的甲营养不良可能是该病的首发表现,常表现为脆甲、纵向隆起和分裂、甲下角化过度、部分或完全无甲等[7]。皮肤的表现特异性较高,尤其是甲改变对临床诊断有提示作用[2]。

本例患者为老年女性,皮损表现为面颈部瘀斑、丘疹、结节,同时伴有甲改变,组织病理提示符合淀粉样变,实验室检查提示血清免疫固定电泳和尿本周蛋白氏电泳分型结果提示为IgA-λ型和λ游离轻链型。骨髓活检符合浆细胞性骨髓瘤,同时伴有多年乏力、心力衰竭症状,符合原发性系统性淀粉样变伴多发性骨髓瘤。

本病由于临床表现多样且无特异性,诊断困难,主要依靠病理活检。皮损组织病理表现为真皮和皮下组织有无定形淡嗜伊红的淀粉样蛋白团块沉积,结晶紫染色阳性,在刚果红染色的组织活检中观察到淀粉样蛋白沉积是诊断的必要条件[8]。由于该病可累及多器官,病情重,进展快,病死率高,所以应早期诊断,及早治疗对于防止不可逆的器官损伤至关重要,尤其是心脏损伤和肾脏损伤。其治疗是多学科的,治疗目的在于防止淀粉样蛋白在其他器官中沉积并预防进行性器官衰竭。干细胞移植(SCT)对淀粉样变性患者疗效确切,对于初治患者都应评估是否适合行SCT治疗,安全SCT的要求包括收缩压>90 mmHg、肌钙蛋白T<0.06 ng/mL 和血清肌酐≤1.7 mg/dL;非移植患者常选用环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松方案、来那度胺-地塞米松等方案,烷化剂、达雷妥尤单抗也常用于此类患者[5,9],其他治疗包括针对不同器官受累所采取的对症支持治疗,如肾受累的患者治疗以利尿为主,神经系统受累的患者可使用阿米替林、加巴喷丁等药物缓解症状。AL型淀粉样变性患者预后较差,若不及时进行治疗,中位生存期仅为6～12个月[10]。心脏损伤是AL型淀粉样变性患者重要的预后因素[11],同时有原发性系统性淀粉样变伴多发性骨髓瘤患者总体预后差[12],本例患者心脏彩超提示病变累及心脏,且伴多发性骨髓瘤,诊断后放弃治疗,1个月后死亡。

AL型淀粉样变性诊断困难,预后差,死亡率高,部分患者早期出现皮肤紫癜就诊皮肤科,应及时完善病理检查,同时排查患者有无特定的综合症状,如心电图正常或低电压的舒张性心力衰竭、单克隆γ病、复发性腕管综合症、无影像学异常的肝肿大、非典型多发性骨髓瘤等[13],引起对该病的高度怀疑。本例患者出现皮疹至确诊多发性骨髓瘤IgA-λ型、死亡仅1年余时间,多次就诊中均未考虑该病,提示临床医生应认识到该病可出现多器官受累导致病情复杂,及时多学科诊治,避免漏诊,延误病情。