慢性肾脏病合并肾性贫血的临床特征及罗沙司他干预效果分析

沈婕，吕潇阳，王善志

肾性贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）最常见的并发症之一［1］。我国CKD 病发率高达10%，且有逐年升高趋势，肾性贫血在CKD 中占比约70%，其发病率随CKD 进展增加［2-3］。既往研究表明，肾性贫血病的发生与机体对贫血敏感性降低、肾功能损伤而减少促红细胞生成素分泌、造血原料叶酸和铁（ferric， Fe）缺乏、尿毒症毒素加速破坏红细胞等因素相关［4］。合并肾性贫血严重的患者会增加心血管事件发生风险，甚至导致死亡，严重影响生存质量［5］。因而分析CKD 合并肾性贫血临床特征，并寻找有效方式纠正肾性贫血有利于临床防治，延缓CKD 进程，改善患者预后。现阶段临床治疗CKD 合并肾性贫血多使用重组人促红细胞生成素，但该药易受长期用药不良反应、炎症反应与促红细胞生成素抵抗等因素影响，治疗效果未达预期［6］。罗沙司他是新型小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可模拟机体低氧状态，综合调控内源性促红细胞生成素生成，且可上调转铁蛋白（transferrin， TRF）受体活性，从而增加Fe 吸收利用，多途径改善贫血状况［7］。基于此，本研究探讨CKD 合并肾性贫血的临床特征及分析罗沙司他干预效果。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

前瞻性选取2021 年2 月至2022 年2 月在海南医学院第一附属医院收治的CKD 合并肾性贫血患者120 例为研究对象。男性80 例、女性40 例，年龄23～82 岁，体重指数17～28。纳入标准：（1）符合《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》［8］中CKD 诊断标准，且CKD 分期为3～5 期，CKD 分期标准参照NKF-K/DOQI 标准［9］执行：肾小球滤过率≥90 ml/（min·1.73 m2）为1 期，肾小球滤过率≥60～89 ml/（min·1.73 m2）为2 期，肾小球滤过率45～59 ml/（min·1.73 m2）为3 期，肾小球滤过率15～44 ml/（min·1.73 m2）为4 期，肾小球滤过率＜15 ml/（min·1.73 m2）为5 期；肾性贫血诊断参考KDIGO标准［10］；（2）血红蛋白（hemoglobin， HGB）水平为45～110 g/L；（3）近期慢性肾脏病药物、降脂药治疗者；（4）患者及家属均知情同意并签署承诺书。排除标准：（1）心、肝、肺脏器功能不全者；（2）严重感染者；（3）合并肿瘤者；（4）活动性出血疾病或营养严重不良者；（5）临床资料不全者；（6）妊娠、哺乳期者；（7）认知障碍不能配合本研究者。按数字表法随机将患者分为研究组60 例与对照组60 例，本研究方案征得医院伦理委员会审批同意。

1.2 方法

通过问卷表收集患者一般资料，包括性别、年龄、身高、体重、吸烟情况、睡眠时间、糖尿病、高血压、是否补充铁剂、是否补充叶酸，并记录检查指标，包括肾小球滤过率、舒张压、收缩压、血红蛋白值。根据血红蛋白值将患者进行贫血程度划分。为保证问卷质量，由2 位研究人员对问卷进行数据录入与检查，检查指标均为海南医学院第一附属医院检验科结果，资料不全病例给予排除。

对照组患者给予重组人促红细胞生成素（山东科兴生物制品有限公司 规格3 000 IU/（1 ml·支），国药准字S20000008）皮下注射治疗，每周总量100～150 U/kg，分3 次注射为起始剂量，用药1 个月后根据患者HGB 水平调整剂量，HGB 维持在115～130 g/L 目标水平。研究组患者给予罗沙司他口服（Roxadustat）治疗，起始剂量根据患者体重选择，≥60 kg 患者，透析者120 mg/次，非透析者100 mg/次，3 次/周；40～60 kg 患者，透析者100 mg/次，非透析者70 mg/次，3 次/周。每2 周进行1 次HGB 水平检测，并进行剂量调整，HGB 水平维持在115～130 g/L。2 组患者饮食成分相对一致，均治疗3 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 肾性贫血［10］根据KDIGO 标准，患者≥15 岁，女性HGB 低于120 g/L，男性HGB 低于130 g/L，且HGB 高于90 g/L 为轻度贫血；HGB 60～90 g/L 为中度贫血；HGB 低于60 g/L 为重度贫血。

1.3.2 贫血指标、脂代谢指标、铁代谢指标 治疗前后分别采集2 组患者6 ml 空腹肘静脉血，其中2 ml 置入含有EDTA-K2 真空管，通过全自动血液分析仪（WD-5000 吉林省维尔医疗器械有限公司）检测贫血指标水平，包括HGB、红细胞比容（hematocrit，Hct）与红细胞计数 （red blood count， RBC）指标。2 ml 通过全自动化学发光免疫分析仪（博科全自动化学发光免疫分析仪BKI2200，济南欧莱博技术有限公司）检测脂代谢指标水平，包括高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein， HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein， LDL）、三酰甘油（triacylglyceride， TG）、总胆固醇（total cholesterol， TC）。2 ml 通过全自动生化分析仪（BIOBASE 博科全自动生化分析仪BK-200，济南程腾生物技术有限公司）检测铁代谢指标水平，包括总铁结合力（total iron binding capacity， TIBC）、Fe、铁蛋白（ferritin， Fer）、TRF，并计算转铁蛋白饱和度（transferin saturation，TSAT），TSAT 为Fe 与TIBC 的比例，以百分比表示。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0 软件进行数据分析。计数资料用例数和百分比（%）表示，行χ2检验；正态分布的计量资料用±s表示，组间及组内比较分别行独立、配对样本t检验，不同时间的计量资料采用重复测量方差分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 120 例CKD 合并肾性贫血患者年龄、性别分布情况

年龄方面，51～60 岁、61～70 岁、71～80 岁是病例数较多的年龄段；性别方面，男性病例数（66.67%）高于女性（33.33%），差异有统计学意义（χ2=26.667，P＜0.05），性别比例差异最大年龄段在81～90 岁，性别比例差异小的年龄段在20～30 岁、41～50 岁。见表1。

表1 120 例CKD 合并肾性贫血患者年龄、性别分布情况（例）

2.2 120 例CKD 合并肾性贫血患者不同程度贫血的年龄分布情况

120 例各阶段年龄分布中CKD 合并肾性贫血以轻度贫血为主，轻度贫血、中度贫血、重度贫血均在61～70 岁中最常见。见表2。

表2 120 例CKD 合并肾性贫血患者不同程度贫血的年龄分布情况

2.3 120 例CKD 合并肾性贫血患者不同程度贫血的吸烟人数、体重指数、睡眠时间分布情况

根据吸烟情况发现随着吸烟人数比例增加，贫血程度加重，但不同程度贫血患者吸烟情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），且随着贫血程度加重，患者体重指数、睡眠时间呈下降趋势（P＜0.05）。见表3。

表3 120 例CKD 合并肾性贫血患者不同程度贫血的吸烟人数、体重指数、睡眠时间构成情况

2.4 研究组与对照组患者一般资料比较

2 组性别、年龄、体重指数、肾小球滤过率、基础疾病、高血压、补充铁剂情况、补充叶酸情况、贫血程度对比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 研究组与对照组CKD 合并肾性贫血患者一般资料比较（每组n=60）

2.5 研究组与对照组患者治疗前后贫血指标水平比较

2 组HGB、Hct、RBC 水平的时点、组间、交互效应比较差异有统计学意义（P＜0.05），2 组治疗后HGB、Hct、RBC 水平与治疗前相比均显著升高（P＜0.05），且治疗后研究组HGB、Hct、RBC 水平均高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 研究组与对照组CKD 合并肾性贫血患者治疗前后贫血指标水平比较（± s，每组n=60）

表5 研究组与对照组CKD 合并肾性贫血患者治疗前后贫血指标水平比较（± s，每组n=60）

注：F 时点、F 交互均为主体内效应，F 组间为主体间效应；F 时点＜0.05，提示该指标具有随时间变化趋势，或者随时间变化；F 交互＜0.05、F 组别＜0.05，提示时间因素作用因组别不同而存在差异。CKD 为慢性肾脏病，Hct 为红细胞比容，RBC 为红细胞计数

指标血红蛋白（g/L）F 值F 时点=873.626 F 组间=6.925 F 交互=39.560 P 值P 时点＜0.001 P 组间=0.010 P 交互＜0.001 Hct（%）F 时点=421.827 F 组间=19.885 F 交互=58.680 P 时点＜0.001 P 组间＜0.001 P 交互＜0.001 RBC（×1012/L）组别研究组对照组t 值P 值研究组对照组t 值P 值研究组对照组t 值P 值治疗前71.91 ± 10.90 72.34 ± 12.43 0.201 0.841 24.01 ± 5.40 24.07 ± 4.30 0.067 0.946 2.82 ± 0.45 2.79 ± 0.42 0.378 0.706治疗后109.29 ± 9.31 91.41 ± 10.37 5.492＜0.001 36.71 ± 4.64 29.87 ± 4.95 7.809＜0.001 3.48 ± 0.48 3.03 ± 0.51 4.977＜0.001 F 时点=130.115 F 组间=10.136 F 交互=28.336 P 时点＜0.001 P 组间=0.002 P 交互＜0.001

2.6 2 组CKD 合并肾性贫血患者治疗前后脂代谢指标、铁代谢指标水平比较

研究组治疗后HDL 水平高于治疗前，LDL、TC水平低于治疗前（P＜0.05），且HDL 水平高于对照组，TC 水平低于对照组（P＜0.05）。2 组治疗后TIBC 水平高于治疗前，Fer、TSAT 水平低于治疗前（P＜0.05）；研究组Fe、TRF 水平高于治疗前（P＜0.05）；研究组治疗后TIBC、Fe、TRF 水平高于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 研究组与对照组CKD 合并肾性贫血患者治疗前后脂代谢指标、铁代谢指标水平比较（± s，每组n=60）

表6 研究组与对照组CKD 合并肾性贫血患者治疗前后脂代谢指标、铁代谢指标水平比较（± s，每组n=60）

注：CKD 为慢性肾脏病，HDL 为高密度蛋白胆固醇，LDL 为低密度蛋白胆固醇，TG 为三酰甘油，TC 为总胆固醇，TIB 为总铁结合力，Fe 为血清铁，Fer 为铁蛋白，TSAT 为转铁蛋白饱和度，TRF 为转铁蛋白

组别时点脂代谢指标（mmol/L）铁代谢指标Fer（ng/L）265.70 ± 183.52 175.89 ± 127.69 3.112 0.002 271.62 ± 190.32 171.32 ± 129.47 3.375 0.001 0.173 0.863 0.195 0.846 TSAT（%）26.96 ± 19.94 18.15 ± 13.33 2.845 0.005 27.18 ± 18.16 17.83 ± 7.92 3.656＜0.001 0.063 0.950 0.160 0.873 TRF（ng/L）1.82 ± 0.53 2.76 ± 0.63 8.844＜0.001 1.91 ± 0.55 2.01 ± 0.56 0.987 0.326 0.913 0.363 6.892＜0.001 LDL 2.43 ± 0.65 2.02 ± 1.13 2.436 0.016 2.48 ± 0.64 2.16 ± 0.93 1.738 0.087 0.425 0.672 0.741 0.460 TG 1.40 ± 0.26 1.31 ± 0.27 1.860 0.065 1.41 ± 0.24 1.32 ± 0.39 1.522 0.131 0.219 0.827 0.163 0.871研究组TC 4.08 ± 1.07 3.35 ± 1.11 2.741 0.008 4.06 ± 1.08 3.93 ± 1.11 0.485 0.629 0.102 0.919 2.862 0.005治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值TIBC（μmol/L）43.44 ± 5.75 53.20 ± 7.71 7.860＜0.001 43.92 ± 5.42 49.09 ± 7.59 4.294＜0.001 0.471 0.639 2.943 0.004对照组Fe（μmol/L）11.06 ± 2.70 12.08 ± 2.27 6.544＜0.001 10.69 ± 2.64 9.08 ± 2.72 3.290 0.001 0.759 0.449 6.559＜0.001 HDL 0.92 ± 0.31 1.27 ± 0.48 3.794＜0.001 0.94 ± 0.35 1.01 ± 0.44 0.745 0.459 0.331 0.741 3.093 0.002 t1 值（2 组治疗前）P1 值（2 组治疗前）t2 值（2 组治疗后）P2 值（2 组治疗后）

3 讨论

肾性贫血多见于肾小球滤过率较低者，尤其是长期透析终末期肾病患者。研究表明，CKD3 期患者贫血发生率可达51%，CKD5 期患者可达90%［11］。肾性贫血患者氧分压低，增加心脏负荷，存在高输出状态，持续时间久了会使左心室肥大，甚至全心扩大与心力衰竭，使患者致死率增加。因而临床分析CKD 3～5 期合并肾性贫血临床特征，开展有效治疗，对肾性贫血临床防治，降低心血管并发症与死亡的风险具有重要意义。

本研究纳入的120 例CKD 3～5 期合并肾性贫血患者中，51～60 岁、61～70 岁、71～80 岁是病例数较多年龄段，分析原因，随着年龄增长，机体各脏器功能与状态下降，从而易引发贫血症状［12］。男性病例数多于女性，男女物质代谢与生理功能存在差异，肾脏病为慢性疾病，女性发生贫血概率更低［12］。同时，研究显示CKD 合并肾性贫血随着吸烟比例增加，贫血程度加重概率更大。且随着贫血程度加重，患者体重指数、睡眠时间呈下降趋势。分析原因，吸烟可因氧化应激对红细胞生成进行干扰，促进贫血发生［12］。肥胖是慢性炎症疾病，存在脂肪组织细胞内炎症细胞因子释放、炎症信号通路激活等病理改变，脂肪组织释放炎症因子进入血液循环对红细胞增殖分化产生影响，使红细胞寿命缩短，对内源性促红细胞生成素产生抑制，进而引发贫血［12］。反之可得出贫血程度越严重患者体重指数越低。贫血患者因心脏供血不足影响睡眠，而睡眠不足会影响红细胞增殖分化，两者互为因果［13］。

临床治疗肾性贫血包括以下方式［11,14-15］。（1）铁剂补充治疗。CKD 贫血患者补充铁剂至关重要，但研究表明，静脉注射铁剂会增加心血管事件与感染风险，且存在患者肠胃不良反应较大，同时铁剂治疗时需定期检测铁水平，避免铁负荷导致的肝脏沉积与氧化应激损伤，临床推广使用受限。（2）红细胞生成刺激剂是临床治疗肾性贫血主要药物，其代表药物为重组人促红细胞生成素，可有效刺激骨髓造血进而改善贫血状况，其机制可能为减少细胞凋亡、促进肾小管再生，降低半胱天冬酶活性与减少间质纤维化，但易增加临床心血管事件与死亡风险。且既往一项国内横断面调查显示，肾性贫血患者经重组人促红细胞生成素治疗后HGB 达到靶目标值概率较低，且存在部分患者对重组人促红细胞生成素呈低反应甚至是抵抗［16］。（3）低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂是通过失活脯氨酰羟化酶抑制缺氧诱导因子-2α 模拟低氧产生内源性促红细胞生成素的口服制剂，为肾性贫血提供潜在疗法，其主要药物为罗沙司他，研究证明罗沙司他可有效提高肾性贫血患者HGB 水平，且不增加心血管事件与死亡风险。

本研究中对研究组患者给予罗沙司他治疗，与对照组重组人促红细胞生成素治疗相对比显示，治疗后研究组HGB、Hct、RBC 水平均高于对照组。提示罗沙司他改善CKD 患者肾性贫血状况效果更好。既往Ⅰ～Ⅲ期临床研究已证实罗沙司他治疗肾性贫血效果显著，且我国Ⅲ期临床研究已证实其改善CKD 患者HGB 水平较重组人促红细胞生成素更好［17］。研究表明，CKD 患者发生脂代谢紊乱概率较大，是心血管疾病发生的主要危险因素［18］。本研究显示，研究组治疗后HDL 水平高于治疗前，LDL、TC水平低于治疗前，且HDL 水平高于对照组，TC 水平低于对照组。这提示罗沙司他治疗CKD 肾性贫血可有效改善患者脂代谢水平，维持脂代谢平衡。分析原因可能为，缺氧诱导因子-α 可对丙酮酸脱氢酶激酶1 基因进行激活，进而丙酮酸脱氢酶失活，使胆固醇合成原料减少。且缺氧诱导因子-α 可对胰岛素诱导基因2 转录激活，使肝脏中TC 合成中限速酶活性减少，进而降低TC［19］。另2 组治疗后TIBC 水平高于治疗前，研究组治疗后TRF、Fe 水平高于治疗前，且研究组TIBC、Fe、TRF 水平高于对照组。这提示罗沙司他可有效改善铁代谢，罗沙司他可抑制低氧诱导因子降解，促进内源性促红细胞生成素生成，增强促红细胞生成素受体活性，促进肠道的铁吸收与增强铁利用与转运，进而改善铁代谢。而对照组Fe 水平低于治疗前，分析原因可能与患者食欲不佳或营养不良相关。

综上所述，CKD 合并肾性贫血以轻度贫血为主，61～70 岁患者最常见，且与吸烟比例、体重指数、睡眠时间有相关性，罗沙司他干预效果明显，可有效缓解患者贫血状态，改善机体脂代谢与铁代谢。本研究不足之处为研究样本量较少，仍有待进一步行大样本研究验证。