重组人脑利钠肽在心肾综合征患者冠状动脉介入治疗围手术期的临床疗效

白凤琪，唐冰鑫，赵志强

（天津医科大学第二医院心脏科，天津市心血管病离子与分子机能重点实验室，天津心脏病学研究所，天津 300211）

心肾综合征（cardio-renal syndrome，CRS）是指肾脏或心脏对另一器官的损害不能代偿时，互为因果，形成恶性循环，最终加速心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭[1]。心肾综合征患者在临床上较为常见，心肾功能同时受损，是因为二者有许多共同的危险因素，例如：高血压[2]、血脂异常[3]、肥胖[3]以及糖尿病[4]；这些亦是冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）的危险因素。CAD 已成为世界疾病负担的主要原因，具有较高的发病率和死亡率[5]。目前来说，冠状动脉介入治疗已经成为CAD 最主要的治疗方式[6]，而CRS 患者接受冠状动脉介入治疗后对肾功能的损害不容忽视，往往预后较差。有研究显示，基线血清肌酐值受损的患者在接受冠状动脉介入治疗后，肾功能会进一步恶化[7]，极大地限制了冠状动脉介入治疗在此类患者中的应用。如何有效的保护CRS 患者介入术后的肾功能成为临床实践中一个亟待解决的问题。新活素是一种运用DNA 基因重组技术制成的冻干粉针剂，与内源性脑利钠肽（BNP）具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物学活性：（1）舒张血管平滑肌细胞，有效减轻心脏前后负荷，提高心脏输出量。（2）减少机体肾素、醛固酮的分泌，拮抗抗利尿激素的作用，抑制近曲小管对钠的重吸收，提高肾小球滤过率，增加尿量。（3）抑制心脏组织中纤维化基因表达的上调，进而抑制心室重塑，改善预后[8-9]。临床上，冻干重组人脑利钠肽（新活素）多用于各种急慢性心力衰竭患者住院期间降低容量负荷以改善症状，近来也有研究表明，新活素可以预防慢性肾脏病患者冠状动脉介入治疗造成的肾脏进一步损害[10]。基于此，本研究目的在于研究接受冠状动脉介入治疗的CRS 患者围手术期运用新活素治疗的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，收集2018 年1 月—2022 年6 月在天津医科大学第二医院心脏内科接受冠状动脉介入治疗的CRS 患者，经过纳入标准以及排除标准筛选后，符合研究的患者100 例，根据治疗方案不同分为常规治疗+新活素组（57 例）和常规治疗组（43 例），所有两组均接受水化治疗。纳入标准：（1）年龄为50～90 岁。（2）慢性心力衰竭（NYHAⅡ~Ⅳ级）：超声心动图测定左室射血分数<50%或N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）≥125 ng/L。（3）慢性肾脏病（CKD3~4 期）：估算的肾小球滤过率（eGFR）15~60 mL（/min·1.73 m2）。（4）住院期间接受冠状动脉介入治疗。（5）同意并接受72 h 新活素水化治疗。排除标准：（1）急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重期患者。（2）合并原发性肾脏病、其他继发性肾脏疾病以及需要血液替代治疗的严重肾衰竭患者。（3）血流动力学不稳定[收缩压<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或存在任何器官灌注不足表现，如少尿或肢端湿冷等]。（4）心率低于55 次/min。（5）对造影剂或新活素过敏者。（6）合并心房纤颤、房扑病史，先天性心脏病病史。（7）急性或慢性结缔组织病，恶性肿瘤。（8）数据不完整的患者。

1.2 临床疗效评估指标 评估患者的人口统计学及临床数据：性别、年龄、BMI、烟酒史、既往史、尿酸、肌酐、cTnI、血钾、白细胞、红细胞、血小板、D-二聚体、甘油三酯、白蛋白、射血分数、静脉补液量、造影剂用量、基础用药（ARNI、β-受体阻滞剂、他汀类降脂药、抗血小板药、利尿剂）；比较两组患者基线及术后72 h 实验室检查：尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、eGFR、NT-proBNP。

1.3 统计学处理 采用SPSS25.0 软件进行数据处理，对于连续型资料，首先进行正态性检验，如果各组均满足正态性且两组间方差齐，则采用t 检验进行组间比较，若以上条件不满足则采用非参数Mann-Whitney U 检验，正态分布的计量资料采用±s 表示，非正态分布则采用M（P25，P75）表示；对于无序分类资料，组间比较采用χ2检验，计数资料用例数（%）表示；采用多元线性回归进行影响因素分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线特征比较 两组患者既往史、基线数据（甘油三酯、尿酸、白细胞、红细胞、血小板、血钾、造影剂用量、静脉补液量等）及基线用药（ARNI、β-受体阻滞剂、他汀类降脂药、抗血小板药、利尿剂）比较，除利尿剂外其余用药两组间差异均无统计学意义（均P>0.05），常规治疗+新活素组患者的利尿剂使用人数42 例（73.70%）多于常规治疗组22 例（51.20%），差异具有统计学意义（χ2=5.396，P<0.05）；常规治疗+新活素组患者的cTnI 0.08（0.03，0.35）ng/mL 高于常规治疗组的cTnI0.02（0.01，0.09）ng/mL水平，差异具有统计学意义（Z=-3.077，P<0.05）（表1）。

表1 患者基线资料比较[n（ %），±s，M（ P25，P75）]Tab 1 Comparison of baseline characteristics of patients[n（ %），±s，M（ P25，P75）]

注：BMI：体重指数；cTnI：心肌肌钙蛋白；D-dimer：D-二聚体；ARNI：血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂

指标 常规治疗组 常规治疗+新活素组 χ2/t/Z P基线人口学资料男性 31（72.09） 36（63.16） 0.885 0.347年龄（岁） 68±9 72±11 -1.831 0.070 BMI（kg/m2） 22.79±2.25 22.12±2.47 1.400 0.165吸烟史 20（46.51） 28（49.12） 0.067 0.796饮酒史 16（37.21） 21（36.84） 0.001 0.970脑卒中 9（20.93） 20（35.09） 2.386 0.122高血糖 21（48.84） 27（56.25） 0.021 0.884高血压 40（93.02） 49（85.96） 1.247 0.264射血分数[%] 48.00（40.00，53.00） 45.00（40.00，50.00） -1.071 0.284基础数据尿素氮（mmol/L） 12.10（8.80，16.80） 12.70（9.00，15.10） -0.254 0.799尿酸（μmol/L） 455.90（379.80，518.80） 466.20（384.40，580.80） -0.540 0.589 SCr（μmol/L） 176.40（134.20，230.80） 154.80（123.10，209.90） -1.278 0.201 cTnI（ng/mL） 0.02（0.01，0.09） 0.08（0.03，0.35） -3.077 0.002血钾（mmol/L） 4.44±0.63 4.30±0.45 1.216 0.227白细胞（109/L） 6.82（5.40，9.07） 7.15（5.92，9.98） -0.960 0.337红细胞（1012/L） 3.92±0.84 3.97±0.99 -0.265 0.792血小板（109/L） 209.00（144.00，237.00） 194.00（162.00，221.00） -0.173 0.863 D-dimer（ng/mL） 864.00（552.52，1 266.18） 857.28（539.81，1 575.19） -0.957 0.338甘油三酯（mmol/L） 1.20（0.91，1.62） 1.49（0.97，2.17） -1.509 0.131白蛋白（g/L） 37.51±4.42 35.86±7.32 1.266 0.209造影剂用量（mL） 100（100，200） 100（100，200） -0.145 0.884静脉补液量（mL/d） 250（150，500） 300（150，400） -0.532 0.594基础用药ARNI 20（46.51） 34（59.65） 1.703 0.192 β-受体阻滞剂 29（67.44） 35（61.40） 0.388 0.533他汀类 41（95.35） 51（89.47） 1.149 0.284利尿剂 22（51.20） 42（73.70） 5.396 0.020双联抗血小板 29（67.44） 32（56.14） 1.316 0.251

2.2 两组治疗前后SCr、BUN、eGFR、NT-proBNP 变化的比较 介入术前，两组患者的SCr、BUN、eGFR比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；常规治疗+新活素组患者的NT-proBNP 显著高于常规治疗组水平，差异有统计学意义（P<0.05）；介入术后，两组患者的eGFR 及NT-proBNP 比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），而常规治疗+新活素组患者的BUN 和SCr 水平显著低于常规治疗组（均P<0.05）（表2）。常规治疗+新活素组BUN 和SCr 降低的水平显著高于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.001）；常规治疗+新活素组eGFR 和NT-proBNP升高的水平显著高于常规治疗组差异有统计学意义（均P<0.001）（表3）。

表2 患者术前及术后心肾功能指标比较[±s，M（ P25，P75）]Tab 2 Comparison of cardiovascular and renal function indicators before and after surgery[±s，M（ P25，P75）]

表2 患者术前及术后心肾功能指标比较[±s，M（ P25，P75）]Tab 2 Comparison of cardiovascular and renal function indicators before and after surgery[±s，M（ P25，P75）]

注：BUN：血尿素氮；SCr：血肌酐；eGFR：肾小球滤过率；NT-proBNP：N 末端脑钠肽前体

组别 例数BUN（mmol/L） SCr（μmol/L） eGFR[mL/（min·1.73 m2）] NT-proBNP（μmol/L）术前 术后 术前 术后 术前 术后 术前 术后常规治疗组 43 12.10（8.80，16.80）12.70（9.00，15.10）176.40（134.20，230.80）180.20（141.60，257.30）31.02±14.32 30.8±14.43 1 249.60（446.90，3 850.90）1 377.85（634.70，5780.10）常规治疗+新活素组 57 12.70（9.00，15.10） 8.50（6.60，11.70） 154.80（123.10，209.90）138.30（106.50，168.90）30.53±15.22 36.4±17.42 3 603.00（1 138.00，14 228.40）1 696.80（806.40，7200.00）t/Z -0.254 -2.253 -1.278 -3.210 0.164 -1.687 -3.367 -0.337 P 0.799 0.024 0.201 0.001 0.870 0.095 0.001 0.736

2.3 新活素对心功能改善保护作用的多元线性回归分析 以△NT-proBNP 为因变量，构建的多元线性回归模型具有统计学意义（F=2.990，P<0.05）。新活素的回归系数值为0.384（P<0.000 1），是术后心功能改善的保护因素（表4）。

表4 影响患者心功能的多元线性回归分析Tab 4 Multiple linear regression analysis about cardiac function

2.4 新活素对肾功能改善保护因素的多元线性回归分析 以△eGFR 为因变量，构建的多元线性回归模型具有统计学意义（F=2.546，P<0.01）。高血压的回归系数值为-0.237（P<0.05），是术后肾功能改善的危险因素；新活素的回归系数值为0.322（P<0.01），是术后肾功能改善的保护因素（表5）。

表5 影响患者肾功能的多元线性回归分析Tab 5 Multiple linear regression analysis about renal function

3 讨论

随着冠状动脉介入治疗在临床使用的日益增加，操作带来的并发症如造影剂导致的肾功能损害就凸显了出来。许多措施被用于探究是否可以防治这类并发症，如：他汀类药物[11]、N-乙酰半胱氨酸[12]、维生素C[12]以及术前水化治疗[13]等。临床实践中，常常将静脉输注生理盐水作为预防肾功能不全患者由于造影剂导致肾损伤进一步加重的主要措施[14]。然而，对于CRS 患者，由于水化会进一步加重其心脏负荷，甚至可能导致肺水肿，因而极大的限制了通过水化预防肾功能损害的治疗方案的应用。因此，为此类患者寻找一种优化的心肾功能防治方案是一个临床上有待解决的问题。

心脏与肾脏之间功能互联，二者可以通过一氧化氮（NO）[15]、炎症因子[16]、交感神经系统[16]和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）[17]的活化以及内皮素、前列腺素、血管加压素等相互交流，肾脏更是循环系统的一部分，因其可合成并释放肾素、促红细胞生成素、激肽、前列腺素等活性物质，可以调节心血管的功能与代谢。慢性肾脏病加速动脉粥样硬化，同时也是心力衰竭的危险因素；反之，心血管疾病也会加速慢性肾脏病的进展，二者常同时发生[18]，与不良预后有关。对于CRS 来说，治疗的难点在于同时兼顾保护心功能与肾功能。既往有研究证明，针对心力衰竭的患者，新活素可以拮抗体内的RAAS，扩张血管减轻心脏负荷，同时还可以抑制心脏组织中纤维化基因的上调，进而抑制心脏重塑，改善心功能[19]；同时新活素可以通过舒张入球小动脉而刺激出球小动脉收缩，以及抑制RAAS 系统进一步提高eGFR，起到平衡肾脏血流动力学，改善肾功能的作用[20-22]。大量研究证明，冠状动脉介入治疗前静脉注射新活素有利于保护肾功能，可减少造影剂肾病的发生[20-21]。另外，有研究证明新活素对风湿性心脏瓣膜置换术[23]及心血管外科手术[24]术后心肾功能的恢复兼具有保护作用，有利于远期预后。笔者的研究中发现，心脏介入治疗围手术期应用新活素可以显著降低患者SCr 水平，提高eGFR，改善肾功能；同时可以显著降低NT-proBNP 的水平，改善心功能，这些与上述研究的结果基本一致。同时多元线性回归分析发现新活素的运用对接受冠状动脉治疗的CRS 患者术后心肾功能的恢复是一种保护因素，这更加证明了新活素的应用对于此类患者心肾功能的保护作用。

本研究证明，新活素能有效改善接受冠状动脉介入治疗的CRS 患者术后的心肾功能。同时通过多元线性回归分析发现，新活素的运用对此类患者术后心肾功能的改善发挥正向作用，为新活素在该类患者中的应用提供了一定的理论支持。当然本研究也存在一定的局限性：首先，仅采用了单中心的样本，样本数量较小，其次，没有长期随访数据，无法预测远期心肾功能的变化；因此，有必要在未来进行多中心、大样本、前瞻性研究给该类患者的临床用药提供更多的理论支持。