甲状腺功能正常的2 型糖尿病患者甲状腺激素水平与慢性并发症的相关性分析

任亚女，董作亮，罗慧景，张靓男，胡志东

（天津医科大学总医院医学检验科，天津 300052）

糖尿病（DM）是因胰岛素分泌不足和或胰岛素抵抗而导致的一种慢性代谢性疾病，患病率在全球范围内不断增加，其中2 型糖尿病（T2DM）占DM人群的90%以上。慢性持续性的高血糖水平极易引起肾脏、眼、心脏和神经等组织器官发生病变，导致各种慢性并发症的发生，常见慢性并发症有糖尿病肾脏疾病（DKD）、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病周围神经病变（DPN）、心血管疾病（CVD）等，是T2DM患者致死致残的重要原因[1]。

DM 和甲状腺疾病是内分泌代谢疾病中较常见的两种疾病，二者密切相关，T2DM 可加重甲状腺功能异常的患病率，甲状腺功能异常可导致T2DM 患病率升高，即使在甲状腺功能正常的T2DM 人群中，甲状腺激素（TH）水平与其患病率也相关[2-3]，但目前两者共患病的机制尚未完全阐明。现有研究显示TH 和T2DM 慢性并发症DKD[4]、DR[5]等发生可能相关，但目前有些研究结论相互矛盾。因TH 水平受到不同标准人群、不同地区碘摄入状态等因素的影响，为进一步证实甲状腺功能正常的T2DM 患者TH 水平与常见慢性并发症的相关性，本研究以400例甲状腺功能正常且长期在天津居住的T2DM 患者为研究对象进行分析，为T2DM 慢性并发症的临床诊治提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2021 年11 月—2022 年7 月于内分泌科住院治疗的甲状腺功能正常的T2DM 患者400 例，其中男性211 例，女性189 例，年龄为20~92 岁，平均（55.15±14.02）岁，DM 病程为0~50.00 年，中位数为8.00 年。研究对象符合《中国2 型糖尿病防治指南（2020 版）》T2DM 诊断标准[6]，且长期在天津居住。排除标准：妊娠糖尿病、1 型糖尿病及其他类型的DM；肿瘤患者；既往有甲状腺疾病、下丘脑、垂体及其他内分泌系统疾病者；有急性并发症者；感染及严重心肝肾功能不全者。根据是否合并慢性并发症，分为T2DM 合并慢性并发症组（T2DM+C 组）（261 例）和单纯T2DM 组（T2DM 组）（139 例）；根据合并的慢性并发症，分为DKD 组（111 例）、DR 组（129 例）、DPN 组（121 例）和CVD 组（200 例）。

1.1.1 慢性并发症的诊断标准 （1）DKD 是在确诊T2DM 时或之后，在无尿路感染或其他肾脏疾病的情况下，持续存在尿白蛋白与肌酐比值（ACR）≥30 mg/g 和（或）估计肾小球滤过率（eGFR）＜90 mL/（min·1.73 m2）[6-7]；（2）DR 是在确诊T2DM 时或之后，根据眼底视网膜成像结果（存在眼底新生血管、渗血、出血等）来诊断[6]。（3）DPN 临床诊断标准：①T2DM 确诊时或之后出现的周围神经病变；②神经肌电图检查显示2 条或以上神经传导速度异常。③排除其他原因导致周围神经病变的疾病[8]。（4）CVD 诊断：在T2DM 确诊时或之后出现了冠心病、脑血管疾病和周围血管疾病等疾病[6]。

1.1.2 甲状腺功能正常的诊断标准 按照医院制定的生物参考区间进行诊断：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）2.43~6.01 pmol/L，游离甲状腺素（FT4）9.01~19.05 pmol/L，促甲状腺激素（TSH）0.350~4.940 μIU/mL。

1.1.3 血脂异常的判定标准 根据《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》诊断标准，胆固醇（TC）≥6.2 mmol/L 或甘油三酯（TG）≥2.3 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.1 mmol/L 或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≤1.0 mmol/L 诊断为血脂异常[9]。

1.2 资料收集 包括性别、年龄、体重指数（BMI）、DM 病程、慢性并发症、高血压史等。研究对象禁食8~10 h，于次日清晨抽取肘静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，采用雅培i2000SR 化学发光法免疫分析仪（美国雅培）及配套试剂检测血清FT3、FT4、TSH水平，7600 型全自动生化分析仪（日本日立）及配套试剂检测血清尿酸（URIC）、肌酐（CREA）、尿素（UREA）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ACR 水平，全自动糖化血红蛋白分析仪G8（日本东曹）及配套试剂检测糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。正态分布计量资料用±s 表示，非正态分布计量资料以[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用独立样本t 检验或Mann-Whitney U 检验。计数资料用n（%）表示，组间比较采用χ2检验。二元Logistic 回归分析T2DM 慢性并发症影响因素。受试者工作特征（ROC）曲线分析FT3和DM 病程对T2DM 患者合并DKD、DR、DPN、CVD 风险的预测价值。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM+C 组和T2DM 组患者的临床特征及实验室指标比较 与T2DM 组比，T2DM+C 组FT3（t=7.420，P<0.001）水平明显降低，高血压患病率（χ2=14.790，P<0.001）、DM 病程（Z=-6.927，P<0.001）、年龄（t=-7.712，P<0.001）、BMI（t=-2.104，P=0.036）、UREA（t=-2.423，P=0.016）、ACR（Z=-6.935，P<0.001）水平明显升高。

2.2 合并不同慢性并发症组与T2DM 组患者临床特征比较 与T2DM 组比，DKD 组高血压患病率、吸烟率、年龄、BMI、DM 病程明显升高；DR 组高血压患病率、年龄、BMI、DM 病程明显升高；DPN 组血脂异常率明显降低，高血压患病率、年龄、DM 病程明显升高；CVD 组高血压患病率、年龄、DM 病程明显升高（P<0.05），见表1。

表1 不同慢性并发症组和T2DM 组临床特征比较[n（ %），M（ P25，P75），±s]Tab 1 Comparison of clinical features between different chronic complication groups and T2DM group[n（ %），M（ P25，P75），±s]

表1 不同慢性并发症组和T2DM 组临床特征比较[n（ %），M（ P25，P75），±s]Tab 1 Comparison of clinical features between different chronic complication groups and T2DM group[n（ %），M（ P25，P75），±s]

注：DM 病程：糖尿病病程；DKD：糖尿病肾脏疾病；DR：糖尿病视网膜病变；DPN：糖尿病周围神经病变；CVD：心血管疾病；BMI：体重指数

指标 T2DM 组（n=139） DKD 组（n=111） DR 组（n=129） DPN 组（n=121） CVD 组（n=200）男性 88（63.31）） 69（62.16） 64（49.61） 59（48.76） 108（54.00）高血压 46（33.09） 67（60.36） 62（48.06） 77（57.85） 127（63.36）家族史 73（52.52） 57（51.35） 65（50.39） 61（50.41） 102（51.00）吸烟史 43（30.93） 52（46.85） 52（40.31） 31（25.62） 75（37.50）饮酒史 52（37.41） 44（39.64） 36（27.91） 28（23.14） 56（28.00）血脂异常 106（76.25） 76（68.47） 83（64.34） 74（61.16） 127（63.50）年龄（岁） 46.64±13.16 59.10±14.33 57.65±11.26 61.61±10.58 62.16±11.06 BMI（kg/m2） 26.41±3.96 28.14±4.14 27.66±3.92 27.11±3.66 27.30±3.54 DM 病程（年） 2.00（0.00，8.00） 12.50（5.00，17.75） 14.00（5.00，20.00） 14.50（10.00，20.00） 13.00（6.00，18.00）

2.3 合并不同慢性并发症组与T2DM 组患者实验室指标比较 与T2DM 组比，DKD 组FT3水平明显降低，UREA、CREA、ACR 水平明显升高；DR 组FT3水平明显降低，ACR 水平明显升高；DPN 组FT3水平明显降低，UREA、ACR 水平明显升高；CVD 组FT3、FT4水平明显降低，UREA、CREA、ACR 水平明显升高（均P<0.05），见表2~5。

表2 DKD 组和T2DM 组患者实验室指标比较[M（ P25，P75），±s]Tab 2 Comparison of laboratory data between DKD group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

表2 DKD 组和T2DM 组患者实验室指标比较[M（ P25，P75），±s]Tab 2 Comparison of laboratory data between DKD group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

注：DKD：糖尿病肾脏疾病；TSH：促甲状腺激素；URIC：尿酸；CREA：肌酐；UREA：尿素；ACR：尿白蛋白与肌酐比值；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；HbAlc：糖化血红蛋白

组别 例数 FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）TSH（μIU/mL） HbA1c（%） UREA（mmol/L）URIC（mmol/L） CREA（mmol/L） ACR（mg/g）T2DM 组139 4.38±0.48 13.18±1.55 1.75±0.90 9.01±2.22 5.20±1.67 326.11±79.42 57.28±14.68 10.60（6.25，15.15）DKD 组 111 3.85±0.57 12.91±1.30 1.79±0.80 9.15±2.11 6.14±1.84 337.28±88.34 66.72±25.13 79.30（37.35，257.78）t/Z 6.243 1.148 -0.304 -0.400 -3.281 -0.823 -2.901 -9.473 P<0.001 0.253 0.762 0.690 0.001 0.412 0.004 <0.001

表3 DR 组和T2DM 组患者实验室指标比较[M（ P25，P75），±s]Tab 3 Comparison of laboratory data between DR group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

表3 DR 组和T2DM 组患者实验室指标比较[M（ P25，P75），±s]Tab 3 Comparison of laboratory data between DR group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

注：DR：糖尿病视网膜病变；TSH：促甲状腺激素；URIC：尿酸；CREA：肌酐；UREA：尿素；ACR：尿白蛋白与肌酐比值；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；HbAlc：糖化血红蛋白

组别 例数 FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）TSH（μIU/mL） HbA1c（%） UREA（mmol/L）URIC（mmol/L） CREA（mmol/L） ACR（mg/g）T2DM 组 139 4.38±0.48 13.18±1.55 1.75±0.90 9.01±2.22 5.20±1.67 326.11±79.42 57.28±14.68 10.60（6.25，15.15）DR 组 129 3.91±0.51 12.89±1.41 1.60±0.82 8.96±2.02 5.68±1.76 298.63±76.97 60.25±24.08 26.40（9.90，76.00）t/Z 6.083 1.246 1.165 0.158 -1.778 2.247 -0.962 -4.920 P<0.001 0.215 0.246 0.875 0.077 0.056 0.338 <0.001

表4 DPN 组和T2DM 组患者实验室指标比较[M（ P25，P75），±s]Tab 4 Comparison of laboratory data between DPN group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

表4 DPN 组和T2DM 组患者实验室指标比较[M（ P25，P75），±s]Tab 4 Comparison of laboratory data between DPN group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

注：DPN：糖尿病周围神经病变；TSH：促甲状腺激素；URIC：尿酸；CREA：肌酐；UREA：尿素；ACR：尿白蛋白与肌酐比值；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；HbAlc：糖化血红蛋白

组别 例数 FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）TSH（μIU/mL） HbA1c（%） UREA（mmol/L）URIC（mmol/L） CREA（mmol/L） ACR（mg/g）T2DM 组 139 4.38±0.48 13.18±1.55 1.75±0.90 9.01±2.22 5.20±1.67 326.11±79.42 57.28±14.68 10.60（6.25，15.15）DPN 组 121 3.81±0.54 12.78±1.29 1.67±0.85 8.40±2.07 5.79±1.53 307.18±82.00 59.22±17.23 25.80（9.98，66.35）t/Z 7.079 1.756 0.558 1.781 -2.302 1.477 -0.764 -5.100 P<0.001 0.081 0.578 0.077 0.023 0.142 0.446 <0.001

表5 CVD 组和T2DM 组患者实验室指标比较[M（ P25，P75），±s]Tab 5 Comparison of laboratory data between CVD group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

表5 CVD 组和T2DM 组患者实验室指标比较[M（ P25，P75），±s]Tab 5 Comparison of laboratory data between CVD group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

注：CVD：心血管疾病；TSH：促甲状腺激素；URIC：尿酸；CREA：肌酐；UREA：尿素；ACR：尿白蛋白与肌酐比值；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；HbAlc：糖化血红蛋白

组别 例数 FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）TSH（μIU/mL） HbA1c（%） UREA（mmol/L）URIC（mmol/L） CREA（mmol/L） ACR（mg/g）T2DM 组 139 4.38±0.48 13.18±1.55 1.75±0.90 9.01±2.22 5.20±1.67 326.11±79.42 57.28±14.68 10.60（6.25，15.15）CVD 组 200 3.84±0.48 12.78±1.30 1.73±0.82 8.67±2.01 5.85±1.65 307.29±83.60 62.74±20.56 28.30（12.90，91.15）t/Z 8.060 2.033 0.172 1.173 -2.813 1.648 -2.121 -6.810 P<0.001 0.043 0.864 0.242 0.005 0.101 0.035 <0.001

2.4 T2DM 慢性并发症的影响因素二元Logistic 回归分析 分别以是否合并DKD、DR、DPN、CVD 作为因变量，将单因素分析中有统计意义的变量作为自变量纳入二元Logistic 回归分析，结果显示，FT3降低、ACR 升高及DM 病程增加与T2DM 患者发生DKD、DR、CVD 高风险相关；FT3降低、ACR 升高、DM 病程增加及高血压患病率升高与T2DM 患者发生DPN 高风险相关（P<0.05），见表6。

表6 Logistic 回归分析T2DM 不同慢性并发症的影响因素Tab 6 Logistic regression analysis of the factors affecting different chronic complications of T2DM

2.5 ROC 曲线评估FT3和DM 病程预测T2DM 慢性并发症的患病风险 FT3对发生DKD、DR、DPN、CVD 风险预测：曲线下面积（AUC）依次为0.756、0.746、0.785 及0.783，有预测价值（P<0.05）；DM 病程对发生DKD、DR、DPN、CVD 风险预测：AUC 依次为0.772、0.800、0.857 及0.806，有预测价值（P<0.05）；FT3与DM 病程二者联合对发生DKD、DR、DPN、CVD 风险预测：AUC 依次为0.818、0.830、0.880 及0.855，有预测价值（P<0.05），见图1、表7。

图1 ROC 曲线评估FT3、DM 病程及二者联合预测T2DM 发生不同慢性并发症的患病风险Fig 1 ROC curves of FT3，duration of DM and their combined prediction of different chronic complications in T2DM

表7 T2DM 慢性并发症危险因素的ROC 分析Tab 7 ROC analysis of risk factors for chronic complications of T2DM

3 讨论

DKD 是慢性持续性高血糖水平导致肾脏结构和功能出现损伤而导致的一种慢性肾脏疾病，是DM 死亡率显著升高的重要病因。有研究发现甲状腺功能正常的T2DM 患者，FT3水平与T2DM 患者DKD 的患病率呈负相关[4]。本研究也发现FT3可以预测T2DM 患者DKD 的患病风险，AUC 为0.756，敏感度为72.9%，特异度为66.2%。肾脏和甲状腺功能之间的关系越来越多的被了解，TH 可直接影响肾脏的发育、血流动力学、肾小球滤过率及Na+-H+稳态等[10]，肾病综合征[11]、慢性肾脏疾病[12]及急性肾损伤[13]等肾脏疾病患者中均出现T3水平的降低，在前瞻性研究中发现，左旋甲状腺素（LT4）治疗DKD时，可以显著降低尿白蛋白排泄率[14]。高脂血症和高血压是DKD 患病的危险因素[6]。低TH 水平时，TC逆转运功能和TG 代谢能力减弱[15]。高血压患者易出现微血管损伤，导致外周T4脱碘途径发生改变，FT3生成减少[16]。有学者提出T3水平的降低并非是甲状腺功能发生了改变，而是外周T4代谢紊乱或结合蛋白合成发生改变，肾脏疾病的危险因素能够干扰T4合成T3的正常过程（低FT3）[10]，这也解释了为什么甲状腺功能正常的DKD 患者FT3水平在正常范围内偏低。

DR 是由微血管病变及微循环障碍引起眼底发生特异性的改变而导致的一种疾病，其主要的危险因素有高血糖、高血压和高脂血症等。甲状腺功能正常的T2DM 患者FT3水平降低与DR 患病率显著相关[5]，本研究也得出相同结论，且FT3预测T2DM患者DR 患病风险AUC 为0.746，敏感度为72.9%，特异度为69.6%。有学者推测T3能通过影响血管平滑肌的松弛度从而引起内皮功能障碍，而内皮功能障碍与DR 疾病的发生、发展密切相关[17]。

DPN 在病程超过10 年的DM 患者中患病率高[18]，本研究中病程超过10 年的T2DM 患者DPN 患病率为55.68%，病程低于10 年患病率为15.92%，其确切发病机制尚不完全清楚，推测可能是代谢紊乱、氧化应激和内皮功能障碍等多因素共同作用的结果。本研究中DPN 组FT3水平低于T2DM 组，与邓波等[19]研究结论一致，ROC 曲线评估FT3预测DPN的患病风险，AUC 为0.785，敏感度为73.4%，特异度为74.3%，表明在T2DM 患者中，FT3对于DPN的患病风险有一定的预测价值，可能是TH 水平和周围神经的再生有关系[20]，在TH 替代治疗甲状腺功能减退患者过程中，可明显改善患者的神经病变，促进神经组织的再生[21]。

DM 患者发生CVD 的风险比普通人群提高2~4 倍，DM、高血压和高脂血症等均是CVD 的独立危险因素。上面已提及到TH 与高脂血症和高血压之间的关系。除此以外，心血管系统也是TH 肾前作用过程中重要的作用靶点，通过增强心肌收缩力，上调β-肾上腺素能受体结合位点的数量及提高心率等途径对外周血管和心脏产生影响[22]。本研究ROC曲线评估FT3预测CVD 的患病风险，AUC 为0.783，敏感度为71.1%，特异度为76.3%，表明FT3对于CVD 的患病风险有一定的预测价值。

本研究未发现T2DM 慢性并发症与TSH 和FT4水平之间的相关性，可能是因为TH 作用主要通过FT3与受体结合来调节靶基因的转录和蛋白的表达，甲状腺功能正常时，T2DM 患者体内FT3首先受到影响。目前国内外对于TH 水平与T2DM 慢性并发症的关系尚缺乏统一认识，这可能与纳入试验对象的标准、种族和碘摄入状态等差异有关。同时，本研究为横断面研究，无法确定TH 水平与T2DM 慢性并发症风险升高的因果关系，进一步多中心和不同区域大群体的前瞻性研究可能会给出更明确的结果。

DM 病程是T2DM 合并慢性并发症重要的危险因素之一，病程越长，合并慢性并发症的风险越高，所以尽早诊断、尽早控制DM 的发生、发展非常重要。综上所述，甲状腺功能正常的T2DM 慢性并发症患者FT3水平在正常范围内降低，FT3单独预测T2DM 慢性并发症的发生有一定的应用价值，与DM 病程联合预测效果更佳。