急性肺栓塞面积与D-二聚体、右心功能障碍和短期死亡风险相关性分析

张诗盈，赵佳，赵玉霞，徐琳，余慧雯，李春洁，车京津

（1.天津医科大学第二医院心脏科，天津市心血管病离子与分子机能重点实验室，天津心脏病学研究所，天津 300211；2.天津市胸科医院急诊科，天津 300222;3.天津医科大学第二临床医学院，天津 300211）

急性肺动脉栓塞（acute pulmonary embolism，APE）是脱落的血栓或其他物质阻塞肺动脉或其分支的临床和病理生理综合征[1]。2019 年欧洲心脏病学会（ESC）肺栓塞指南中的流行病数据显示，肺动脉栓塞的年发病率约为39~115/10 万人，是仅次于心肌梗死和卒中的第三大心血管死亡原因[2-3]。血浆D-二聚体常与Wells 评分等工具联合用于首诊时初步评估急性胸痛患者。虽然D-二聚体在诊断APE 过程中往往表现出较低的特异性，但亦有证据显示，D-二聚体水平可预测肺动脉阻塞指数以及院内死亡风险[4-5]。N 末端B 型利钠肽前体（NT-proBNP）可反映APE 发生时的右心代偿功能。大量证据表明高NT-proBNP 水平往往预示着APE 不良临床结局，如溶栓失败、静脉血栓栓塞复发等[6-8]；肺动脉血栓阻塞可导致严重肺动脉阻塞，右心负荷急剧增加，进而导致右心室衰竭、循环衰竭甚至死亡[9]。因此，为探究APE 患者的栓塞面积大小对D-二聚体水平、右心功能以及30 d 内死亡风险产生的影响，本研究进行回顾性分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究连续收集天津医科大学第二医院和天津市胸科医院2018 年9 月—2021 年6 月因胸痛或D-二聚体水平升高及APE 住院的患者377 例。入选标准：（1）发病时间至确诊时间<14 d。（2）入院前后48 h 内完成CT 肺动脉造影（CTPA）检查。排除标准：（1）CTPA 显示偏心附着、钙化栓子；管腔突然变细或截断；管腔狭窄后扩张等慢性肺血栓栓塞征象[10]。（2）心脏彩超提示存在慢性左心衰竭、扩张性心肌病或肺动脉增宽伴随右心室肥厚等慢性肺源性心脏病征象[11]。（3）入院前接受长期抗凝治疗。所有入选人群的最终诊断结果依据CTPA 检查，确诊APE 后的诊疗策略依据2019 年ESC 急性肺动脉血栓栓塞症诊断治疗指南[10]。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 所有入选患者收集基线临床资料，包括基本信息（如年龄、性别等）、发病情况（如发病时间、住院时间、收缩压、心率、血氧饱和度等）、个人史和既往史（如吸烟史、卒中史、既往肺栓塞史、下肢深静脉血栓形成史等）、实验室及辅助检查（D-二聚体水平、NT-proBNP 水平、肌钙蛋白Ⅰ水平、CTPA 检查结果、心脏彩超检查结果、双下肢深静脉彩超结果等）。

1.2.2 肺动脉栓塞面积与短期死亡风险的分组依据 根据2019 年ESC制定的急性肺栓塞诊断和管理指南中的CTPA 影像学诊断标准[10]，首先按照CTPA 影像所示肺动脉内是否存在血栓栓塞，将所有入选患者分为：确诊APE 组，判定指标为CTPA检查结果可见肺动脉管腔中央造影剂充盈缺损、管腔扩张或非扩张[12]，若未满足上述指标，则判定为排除APE 组。在APE 组患者中，进一步根据CTPA 所显示的肺动脉内栓子最先出现的血管部位将患者分为[13-14]：（1）大面积APE 组，即血栓最先累及主肺动脉或左/右肺动脉干或同时累及2 个及以上肺叶动脉。（2）局部APE 组，即血栓仅累及左/右肺动脉末端或单个肺叶动脉或肺段动脉。所有APE 患者根据简化版PESI 临床模型（Simplified pulmonary embolism severity index，sPESI 评分）评估确诊APE后30 d 内死亡风险[15-16]，确诊APE 患者的短期死亡风险分组为：（1）得分<1 分为短期低死亡风险组。（2）得分≥1 分则为短期高死亡风险组。

1.2.3 右心功能障碍评估 NT-proBNP 是心脏功能生物标志物，根据2022 年BNP 及NT-proBNP 实验室检测与临床应用中国专家共识[17]，所有纳入人群根据NT-proBNP 年龄分层水平评估是否合并急性右心功能障碍，低于年龄分层水平判定为<年龄矫正后正常高值组，否则判定为≥年龄矫正后正常高值组。年龄分层水平具体如下：<50 岁患者，NT-proBNP>450 ng/L；50~75 岁患者，NT-proBNP>900 ng/L；>75 岁患者，NT-proBNP>1 800 ng/L。

1.3 统计学处理 采用SPSS26 软件进行数据分析。正态分布的计量资料以±s 表示，组间比较用两独立样本t 检验或方差分析；非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距[M（P25，P75）]表示，组间比较用Mann-Whitney U 检验。计数资料以频数或率表示，组间构成比较用χ2检验或Fisher 精确概率检验。使用二元逻辑回归方程分析D-二聚体水平对栓塞面积的关联程度。绘制受试者工作特征（ROC）曲线、计算ROC 曲线下面积和坐标点用于分析指示因子对大面积APE 的识别价值。P<0.05 为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 大面积APE 组与局部APE 组的基线资料比较 本研究共纳入患者377 例，其中大面积APE 患者为146 例（44.00%），局部APE 患者192 例（56.00%）。大面积APE 组的D-二聚体、NT-proBNP、RVD/LVD及肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP) 水平等与局部APE 组相比存在统计学差异（z=-5.92、-5.44，t=-4.49、-3.23，均P<0.01），而既往静脉血栓栓塞、卧床制动、合并肿瘤等风险因素未对APE 的栓塞面积造成显著影响，见表1。

表1 入选人群基线临床特征比较[n（ %），±s]Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics of the selected population[n（ %），±s]

表1 入选人群基线临床特征比较[n（ %），±s]Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics of the selected population[n（ %），±s]

注：APE：急性肺动脉栓塞；D-dimer：D-二聚体；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽前体;cTnI：肌钙蛋白I；LVEF：左心室射血分数；PAP：肺动脉压；LVD：左室内径；RVD：右室内径；1mmHg=0.133 kPa

组别 年龄（岁） 男性 既往静脉血栓栓塞 卧床>3 d 近3 个月心肌梗死局部APE 组（n=192） 70.61±10.28 89（44.1） 20（9.9） 41（20.5） 40（19.8）大面积APE 组（n=146） 66.25±13.29 77（48.4） 25（15.7） 39（24.5） 30（18.9）χ2/t/z -0.47 0.68 2.76 0.83 0.01 P 0.64 0.41 0.09 0.36 0.92组别 肿瘤 静脉曲张 胸痛 呼吸困难 晕厥局部APE 组（n=192） 16（7.9） 12（5.9） 60（29.7） 149（73.83） 17（8.4）大面积APE 组（n=146） 8（5.0） 19（11.9） 53（33.3） 134（84.3） 21（13.2）χ2/t/z 1.52 4.09 0.55 5.81 2.17 P 0.22 0.46 0.46 0.02 0.14组别 收缩压（mmHg） 心率（次/min） 指氧饱和度 D-dimer（μg/L） NT-proBNP（pg/mL）局部APE 组（n=192） 130.90±19.94 83.19±15.93 94.20±4.28 2 931.81（1 929.01，5 400.00） 369.00（78.50，1 082.50）大面积APE 组（n=146） 131.46±18.80 86.25±16.95 93.48±5.21 4 251.00（2 660.00，6 173.21） 996.00（222.98，2 822.00）χ2/t/z -0.90 -1.81 -0.48 -5.92 -5.44 P 0.37 0.07 0.63 <0.01 <0.01组别 cTnI（mg/L） RVD/LVD PAP（mmHg） LVEF 深静脉血栓形成局部APE 组（n=192） 0.03（0.01，0.05） 0.42±0.14 40.39±13.93 59.38±3.94 114（59.1）大面积APE 组（n=146） 0.05（0.01，0.12） 0.55±0.18 47.06±11.97 58.45±4.02 96（65.8）χ2/t/z -5.00 -4.49 -3.23 -1.01 1.58 P 0.62 <0.01 <0.01 0.31 0.21

2.2 栓塞面积与D-二聚体水平的相关性 将所有确诊APE 患者的D-二聚体水平按照P25（第25 百分位数）、P50（第50 百分位数）和P75（第75 百分位数）为截断点分为由低至高的4 个组别后，结果显示随着D-二聚体水平跨度升高，大面积APE 的比例逐渐增多，见表2。随后将D-二聚体水平分组代入APE 栓塞面积的二元Logistic 回归方程，结果表明D-二聚体每升高一个跨度，出现大面积APE 的可能性升高1.94 倍[OR=1.94，95%CI：（1.56~2.42）]。

表2 不同D-二聚体水平分组的APE 栓塞面积构成比[n（ %)]Tab 2 Componentratio of APE embolicareain different D-dimer level groups[n（ %)]

2.3 栓塞面积与右心功能障碍相关性 在以栓塞面积为自变量的前提下，APE 患者右心功能障碍与其栓塞面积之间存在弱相关关系（Goodman 系数=0.11，P=0.000）。χ2检验结果则表明不同APE 栓塞面积所导致的右心功能差异具有显著的统计学意义（χ2=14.49，P=0.000），见表3。

表3 不同APE 栓塞面积的右心功能比较[n（ %)]Tab 3 Comparison of right ventricular function for different APE embolic areas[n（ %)]

2.4 不同栓塞面积的APE 患者短期死亡风险差异 不同栓塞面积的APE 患者短期死亡风险并无显著统计学差异（χ2=0.15，P=0.70），见表4。

表4 不同APE 栓塞面积的短期死亡风险比较[n（ %)]Tab 4 Comparison of short-term mortality risks for different APE embolic areas[n（ %)]

3 讨论

急性肺栓塞即内源性或外源性栓子急性脱落堵塞肺动脉主干或分支的病理过程，栓塞面积小于肺循环50%的局部肺栓塞可无临床症状或仅仅表现为气促，而高危的急性大面积肺栓塞则主要以休克和低血压为表现，预示着更快的病情变化以及更高的死亡率[18]，需要临床医生进行更为谨慎的评估和治疗。

D-二聚体由纤维蛋白溶解过程中交联纤维蛋白的分解产生，其水平能够反映体内凝血情况[19]。Irmak 等[13]评估APE 患者全肺血管床的阻力负荷后发现肺血管床的阻力负荷大小与D-二聚体水平呈正相关（r=0.30）。另一份研究结果则表明D-二聚体水平能够预测位于较近位置、较大的栓塞，最佳预测临界浓度为3 000 ng/mL[20]。本研究结果也显示大面积APE 更易表现出高水平D-二聚体，并且随着D-二聚体水平升高，患者出现大面积APE 的风险可能随之升高1.9 倍。

肺动脉血栓可引起严重肺动脉阻塞，右心负荷急剧增加，导致右心室衰竭、循环衰竭甚至死亡[9]。在伴有严重血流动力学障碍的APE 患者中，大面积肺栓塞比例可高达80%，提示大面积肺栓塞更可能影响右心功能，预示着更高的短期死亡风险[13]。本研究证实APE 的栓塞面积与右心功能之间存在弱相关，大面积APE 患者更易合并右心功能障碍（P<0.001）。但值得注意的是，为了去除既往心功能不全而导致的NT-proBNP 水平异常对研究所造成的影响，在纳入研究人群时排除了既往左心室功能障碍患者，因此针对这一部分人群栓塞面积的预先识别需要更为严谨、全面的评估。

APE 一旦确诊，评估患者的短期死亡风险至关重要，大量的临床高危合并症使APE 本身的临床死亡风险的评估变得复杂化，PESI 评分是迄今为止得到最广泛验证的评分[15]。有证据表明存在血流动力学障碍的大面积肺栓塞患者90 d 内死亡风险约为52.4%[21]。但在本研究中，并未发现不同栓塞面积组之间的短期死亡风险差异。由此可见虽然APE 栓塞面积可能在一定程度上影响患者右心功能，但患者最终死亡风险仍是自身基础疾病、年龄以及发病状态等多种因素综合的结果。同时，许多发病时极其凶险的低血流动力学APE 患者可能由于无法及时完成CTPA 检查而被排除在本研究之外，这可能会在一定程度上造成人群选择偏倚。

总之，本研究表明在血流动力学稳定的APE 患者中，更高水平的D-二聚体可能预示着大面积APE；虽然大面积APE 较局部APE 更易引起右心功能障碍，但不同栓塞面积的APE 患者所面临的短期死亡风险并未观察到显著差异。