自拟通腑醒脑开窍方中药直肠滴入治疗肝性脑病的疗效及对LPS、TNF-α、IL-6、MELD评分的影响*

曹雪艳 李 强 何瑾瑜 杨跃青 叶苗青 薛敬东 李粉萍

1.陕西省中医医院肝病科 (陕西 西安,710000) 2.西安市中医医院急诊科

肝性脑病(HE),原称肝昏迷,是由于代谢和中枢神经系统功能障碍引起的肝功能衰竭或门脉血管分流综合征[1],是终末期肝病的一种严重并发症,其临床表现包括性格改变、行为改变、震颤、意识障碍、昏迷,甚至死亡[2]。大多数肝硬化患者出现一定程度的MGE,在整个肝硬化过程中肝性脑病的发生率为30%～84%。近年来,中国科学家对HE的动力学进行了多中心合作研究[3]。大约40%的住院患者发展为HE,其中30%～45%的病因为肝硬化,10%～50%的病因为肝内静脉循环门静脉分流术(TIPS)。目前对肝性脑病的研究多数为多种因素的复杂组合,病因复杂,但最广为人知的致病机制是氨中毒理论。肝脏相互作用、相互限制以及对肠外微生物的更好理解为 HE的概念提出了新的方向[4,5]。血氨升高是一种典型的重要病理状态,是中枢内源性介质,血氨的产生、代谢、转化和清除与微生物密切相关,任何作用于肠道菌群靶点的疗效都是令人很满意的[6]。本研究探讨自拟通腑醒脑开窍方中药直肠滴入治疗肝性脑病的疗效及对炎症因子、预后的影响,报道如下:

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究全部病例均为陕西省中医医院肝病科2019年1月至2020年1月符合肝性脑病诊断标准的住院患者80例。采用随机数字表法将80例患者随机分为观察组和对照组,每组各40例。两组基线资料均衡可比(P>0.05),见表1。本研究获陕西省中医医院伦理委员会审核通过(2020)伦审意见第(82)号,患者及家属知情同意。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准 符合中华医学会肝病分会《2018年肝硬化肝性脑病诊疗指南》[1]中HE的诊断标准:患者在失代偿期肝硬化基础上,由于各种诱因导致患者出现精神行为异常、扑击样震颤甚至昏睡昏迷等神经精神症状及体征,血氨升高或有神经心理学、神经生理学异常。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:①符合中华医学会肝病分会《2018年肝硬化肝性脑病诊疗指南》[1]中HE诊断标准;②West-Haven分级为1、2、3级;③中医辨证属于痰热内扰型;④患者近期未服用益生菌、抗生素等可能影响本研究结果药物;⑤18岁≤年龄≤75岁;⑥患者自愿签署知情同意书。排除标准:West-Haven分级Ⅳ级、18岁以下及75岁以上、妊娠期或哺乳期、近期服用镇静剂者、酒精中毒者、服用降血氨药物者、严重心肺功能不全者、精神病患者、恶性肿瘤者、对本研究使用药物过敏者及灌肠禁忌证者。

1.4 研究方法 对照组患者采用西医常规治疗,按照《2018年肝硬化肝性脑病诊疗指南》[1]治疗原则规范应用,给予消除诱因、给予支链氨基酸及保肝降酶、抗感染、对症等基础治疗,同时给予门冬氨酸鸟氨酸注射液20 g,静滴,每日1次(武汉启瑞药业有效公司,规格:2.5 g,批号:F210705),乳果糖口服液15 ml,每日3次,口服(北京韩美药业有效公司,规格:100 ml,批号:21110028)。观察组在对照组基础上给予通腑醒脑开窍方中药直肠400 ml滴入,保留灌肠,每天1次,以每天2～3次软便为宜,以清热化痰、醒脑开窍,具体处方如:大黄、乌梅各30 g,栀子、石菖蒲、冰片、郁金各20 g,黄连10 g,中药灌肠汤剂均由陕西省中医医院药剂科制作提供。两组均以14 d为一疗程。

1.5 观察项目

1.5.1 治疗前后的疗效评价 根据《中药新药临床研究技术指导原则》制定[7]:治疗有效率包括显效、有效、无效3个等级,患者HE症状消失或明显改善,神志恢复或接近发病前水平,语言无障碍,扑翼样震颤检查呈现阴性,临床疾病分级下降达到或超过2级,评定为显效;患者HE临床症状好转,神志、语言能力有所恢复,临床疾病分级下降1级,评定为有效;患者HE临床症状、神志、语言能力、临床疾病分级等无改善,评定为无效。治疗总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5.2 神经心理学测验 具体如下[8]:NCT-A时间测定:将数字1～25随机按从小到大大的顺序连接起来,记录完成时间。DST则是在表格中选择按照1～9数字相对应的符号,计算90分钟内患者完成时间。比较2组治疗前后数字连接试验完成时间(NCT-A)、数字符号试验评分(DST)。

1.5.3 实验室指标 比较两组患者治疗前后的炎症因子水平(LPS、TNF-α、IL-6);比较两组患者治疗前后肝功能(TBil、ALT、AST);比较两组患者治疗前后血氨水平。血样采集方法及血清制备方法:分别于治疗前后进行空腹血样采集(2 ml),离心(3 000 r/min,10 min)后分离血清;采用酶联免疫法(ELISA)检测LPS、TNF-α、IL-6水平;采用全自动生化分析仪检测肝功能指标:ALT、AST、TBil水平;采用离子交换法检测血氨水平。

1.5.4 两组患者平均清醒时间 计时每个患者清醒时间,以小时时间单位,计算每组患者平均清醒时间。

1.5.5 终末期肝病MELD评分及随访48周复发率 MELD评分方法:MELD=3.78*Ln(总胆红素)+11.2*Ln(INR)+9.57*Ln(血肌酐)+6.43*(胆汁性或酒精性0,其他1)。

2 结果

2.1 两组患者治疗后疗效比较 见表2。

表2 两组患者疗效比较 (例,%)

2.2 两组患者治疗后平均清醒时间比较 见表3。

表3 两组患者平均清醒时间 (h)

2.3 两组患者治疗前后血氨水平、NCT-A完成时间、DST评分比较 见表4。

表4 两组患者血氨水平、NCT完成时间、DST 评分比较

2.4 两组患者治疗前后肝功能比较 见表5。

表5 两组患者肝功能比较

2.5 两组患者治疗前后炎症因子水平比较 见表6。

表6 两组患者炎症因子比较

2.6 两组患者治疗前后终末期肝病MELD评分及48周复发率比较 见表7。

表7 两组患者治疗前后终末期肝病MELD评分及48周复发率比较

3 讨论

肝性脑病是各种肝病的危重疑难并发症,是各种肝病的致死原因之一。结果包括3个主要环节:①存在肝功能不全或门静脉分流的病理征象;②产生循环毒素和炎症介质;③破坏血脑屏障的循环毒素和炎症介质,不同程度的脑功能受损[8]。曹芳等[9]提出,高血氨引发许多炎症因子的释放,导致微循环障碍的发展和疾病的恶化。因此,肝性脑病的治疗应以减少炎症因子为目标,同时降低血氨水平。近年来,一些研究人员发现肠道菌群在许多肝病的致病因素中起着重要作用,它能诱导脂肪肝、炎症和纤维化、肝性脑病和癌症。

肝性脑病属中医“神昏、癫狂”等范畴,其发病机制为气滞、湿热、痰瘀使腑气不通、上犯凊窍或蒙蔽脑窍,病位在肝、大肠、脑[10],《素问·五脏别论》中提出肝属五脏,藏精气而不泄,故满而不能实,肝主疏泄,喜条达,调畅气机,助脾胃大肠升清降浊,辨别清浊,在《素问·灵兰秘典论》中,“大肠者,传道之官,变化出焉”,大肠属于六腑。当平衡失衡,浊气无法化解时,浊气进入元神之府,引起头晕目眩、发狂。《灵枢·经筋》提到手阳明大肠经之筋络头,可见大肠经可治头部疾病,肝经上行巅顶入脑,这表明肝与脑和大肠联系紧密。同时,肝脏与肠道在功能和结构上密切相关,在病理生理学上称为“肠-肝轴”[6]。综上,肝脾失常,大肠传导功能失调,毒邪壅滞大肠,则腑气不通,浊气邪毒上犯于脑,诱发神志改变,形成肝-肠-脑轴理论学说,这一学说为临床应用微生态制剂治疗HE提供了理论基础。故急则治标,采用醒脑开窍法进行治疗。

现代医学认为肝性脑病的病理生理基础是来自肠道的许多毒性代谢物未被肝脏解毒和清除,经侧支循环进入体循环,透过血脑屏障引起大脑功能紊乱而致病,即所谓的“氨中毒学说、炎症介质学说及其他毒性物质学说”,其实与中医“腑气不通、浊邪上攻,神明被侵扰”相一致,目前,西医中的清氨导泄治疗似乎是中医通腑醒脑开窍法。现代研究表明,通腑开窍法可醒脑,排除体内毒素,具有消炎抗菌作用[10,11]。我科选取自拟方中大黄清热解毒、凉血止血、利胆退黄、活血化瘀,现代药理表明大黄具有致泻治疗便秘、调节免疫等[12]。大黄具有以下特异性抗感染作用:诱导腹泻、治疗便秘和调节免疫。原理是显着抑制细菌DNA和RNA合成,阻断细菌生长和生长所需的蛋白质合成,并具有抗菌和抗感染作用[13]。黄煜等[14]验证了大黄类可起到通腑醒脑之功,有效降低血氨水平,改善患者神志状态,具有良好的临床疗效。栀子花具有泻火、镇静、散热利尿、凉血解毒的作用。现代药理学表明,栀子花通过抑制炎症通路和氧化应激具有神经保护作用。能够抑制自由基在肝脏的生成,改善自由基的代谢清除率,抑制炎症因子的释放,促进胆汁的分泌和排泄,减少胆酸盐蓄积,改善肝细胞变性、坏死,起到保肝利胆的作用[15]。石菖蒲开窍宁神、醒神益智、化湿祛痰,常用于癫痫、痰厥、热病神昏等症。近年来大量研究表明,石菖蒲通过减少炎症因子TNF-α和IL-1β表达、抑制海马区小神经胶质细胞活化起到抗炎作用,通过调节中枢神经系统中介导抑制性突触传递的神经递质γ-氨基丁酸起到镇静作用[16]。冰片开窍醒神、清热止痛、生肌之效。现代医学研究表明冰片有抗炎镇痛、抗菌、保护大脑、应用双向调节神经系统既起到镇静抗惊厥又有醒脑的作用[17]。石菖蒲与冰片共起醒脑开窍作用。郁金具有凉血止血、活血行气、利胆退黄、清心除烦。现代医学研究充分证实郁金不仅可以促进排泄捉进胆汁分泌肩助于肝脏损伤的恢复,还有助于抗辐射、抗真菌、抗肿瘤等。乌梅味酸可酸化肠道,同时起消食促进大便排出,开通腑气,西医药研究表明乌梅可显著抑制Th2细胞因子和TNF-α蛋白水平的升高,有效抑制嗜酸性粒细胞增多,发挥抗炎作用[18]。黄连具有清热泻火解毒,现代研究提出黄连具有较广的抗菌谱作用,抗炎、抗氧化,通过对病毒RNA聚合酶活性的抑制作用而达到抗菌的治疗作用。诸药合用应用通腑醒脑开窍治疗肝性脑病,它的作用机制可能与控制肠道产氨细菌数量、清除氨并使毒素及炎症因子加快排出、改善肝功能有关。

本研究表明,采用通腑醒脑开窍方,在改善肝功能、降低血氨,降低炎症因子水平(LPS、TNF-α、IL-6)及MELD评分方面较对照组具有明显的优势。综上所述在常规西医治疗基础上应用通腑醒脑开窍方中药直肠滴入治疗肝性脑病,可以有效快速使患者神志清醒,解除患者的痛苦,改善肝功能、降低炎症因子,有效控制病情的进展,提高患者的生活质量,降低病死率及降低经济费用,值得临床应用。