解毒化癥汤对子宫腺肌病月经过多的临床研究

朱海润，范琴，夏玲玲，许甜甜，马忠妹，田博▲

（1.上海市浦东新区光明中医医院，上海 浦东新区 201399；2.上海市浦东新区公利医院，上海 浦东新区 200135）

子宫腺肌病（Adenomyosis，ADS），是一种子宫的慢性良性疾病，其特征是子宫内膜腺体及间质浸润到子宫肌层，发病的生理病理机制不明，是公认的“谜一样”的妇科疾病［1-2］。月经过多是ADS特征性临床表现之一，据文献报道半数有症状的患者出现经量过多。目前，无论药物还是保守手术治疗方案［3-4］，均有一定的适应证和局限性，停药后症状反复及保守手术病灶残留、复发等风险，都严重干扰妇女的身心健康，给患者生活质量及日常生活带来巨大影响。因此探讨更有效的干预措施是当前治疗亟需。笔者临床发现，解毒化癥汤治疗瘀热互结证之子宫腺肌病月经过多有较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本临床研究方案经医院伦理学委员会审核通过（GMEC-KY-2018007）；选取130例ADS患者，为2019年1月至2021年8月期间在我医院妇科门诊就诊，符合瘀热互结证候者；使用简单随机分配方案，随机分为两组，即观察组和对照组，各65例：拟以入组先后顺序排序，采用excel实现随机分组，excel产生随机数，利用公式random、rank等平均分配每组，产生随机化分组的顺序，在临床研究过程中以信封法实施，按进组先后顺序依次拆开信封，根据信封中分配方案决定其分组。

本研究患者年龄31-50岁不等，平均为41.72±4.54岁，病程（0.5-15）年，观察组轻度贫血18例，中度贫血3例，对照组轻度贫血17例，中度贫血2例；两组年龄（t＝1.318，P＝0.190）、病程（Z＝0.442，P＝0.659）、孕次 （Z＝1.171，P＝0.241）、流产次数（Z＝0.834，P＝0.404）、贫血的发生率（χ2＝0.144，P＝0.425）、子宫大小等比较，无统计学差异，具有均衡可比性［5］。

1.2 诊断及病例纳入、排除标准

1.2.1 诊断标准

参照《妇产科学》等［6-7］中子宫腺肌病诊断：主要症状：月经量多、经期延长，或伴继发性、渐进性痛经加重，多在经前1周开始，直至月经结束；妇科检查：不同程度的子宫体积增大，一般不超过12周妊娠子宫，经期压痛更为明显，质地偏硬。子宫腺肌病的超声声像图特征：子宫增大呈球形或子宫前后壁不对称增厚，宫底、后壁明显；子宫肌层回声明显不均、粗糙；子宫内膜肌层分界不清或增厚、连续性中断等。

1.2.2 中医辨证标准

参照《中医妇科学》子宫腺肌病（瘀热互结证）［8］：胞中积块，固定难移，触之质硬。月经量多，经色紫黯有块，或伴经期延长；或经期或经行前后腹痛较剧，痛处拒按；伴大便燥结、心烦口苦。舌红少津、或暗红、或尖边有瘀点瘀斑，苔薄白，脉弦数或微涩。

1.2.3 纳入标准

符合子上述诊断标准者；年龄30-50岁；入组前3个月内未使用激素药物；入组前肝、肾功能未见明显异常；并签署知情同意书者。

1.2.4 排除标准

其他如子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤及子宫内膜异常增生或癌变等内膜器质性疾病导致的月经过多者；重度贫血者；合并直径4 cm以上子宫内膜异位症包块者；过敏体质者；对此次试验所用药品过敏者；有严重原发性疾病、精神疾病者；恶性肿瘤患者；未按照要求服药者；或因数据不完整而无法判断效果者。

1.3 样本量的确定

参照《医学统计学》完全随机设计原则，确定样本量为每组各65例［5］。

1.4 治疗方法

对照组：散结镇痛胶囊 （批号：190110，200204；国药准字Z20030127，江苏康缘药业股份有限公司），4粒/次，3次/d，口服。观察组：给予解毒化癥汤，处方：桂枝6 g、赤白芍各10 g、牡丹皮12 g、茯苓15 g、桃仁9 g、三棱10 g、莪术12 g、鬼箭羽15 g、马鞭草15 g、皂角刺15 g、鸡内金12 g、威灵仙15 g、大枣10 g（经期去三棱、莪术加墨旱莲30 g、地榆炭18 g，痛经者经期加元胡15 g、川楝子10 g），1剂/d，由康桥制药有限公司代煎，150mL/次，早晚各1次，口服。3个月后比较两组的临床效果。

1.5 统计学分析方法

采用SPSS 26.0软件分析数据。P＜0.05认为有统计学差异。服从正态分布的数据，采用t检验，用均数±标准差（±s）表示；不服从正态分布的数据，采用Mann-Whitney U检验，用中位数（M）、最小值（min）和最大值（max）表示。计数资料采用卡方检验，用频数、构成比或率表示；等级资料采用Mann-Whitney U检验；多个时间点重复测量的等级资料采用重复测量资料方差分析进行比较；危险因素分析采用Logistic回归分析。

2 观察指标

2.1 子宫大小

采用经阴道超声观察子宫大小，由同一超声医生测量子宫在二维超声下三个切面的直径平均值（即前后径、上下径、左右径）。

2.2 CA125异常率

指标＞35 U/mL认为异常。

2.3 经期出血量

应用月经失血图法（PBAC）［9］评分。患者统一使用“苏菲超熟睡350卫生巾”，根据每张卫生巾的血染面积占比≤1/3、1/3～3/5、基本为整个卫生巾，分别评分为1、5、20分；根据遗失的血块大小＜1元硬币、≥1元硬币，分别计1分、5分；遗失血量无法用血块表示，则估计其为记录量的几分之几进行记录。在卫生巾记数及评分表记录每张卫生巾的评分、数量及天数。

2.4 月经过多发生率

月经过多发生率评分≥100可作为月经过多的标准。

3 结果

3.1 子宫大小：比较干预前后两组患者子宫前后径、上下径、左右径（mm）

经多元方差分析得，干预前两组患者子宫前后径 （F＝0.735，P＝0.393）、上下径 （F＝0.032，P＝0.859）、左右径 （F＝0.752，P＝0.388）比较差异无统计学意义，表明干预前两组患者子宫前后径、上下径、左右径均衡；干预后两组患者两组患者子宫前后径（F＝9.791，P＝0.002）、上下径（F＝15.689，P＜0.001）、左右径（F＝10.341，P＝0.002）比较差异有统计学意义，干预后观察组子宫前后径、上下径、左右径均低于对照组（见表1）。

表1 干预前后两组患者子宫前后径、上下径、左右径比较±s，mm

表1 干预前后两组患者子宫前后径、上下径、左右径比较±s，mm

前后径上下径左右径组别 n干预前 干预后对照组 65 62.938±10.595 66.662±12.991 58.400±11.767 61.415±11.741 63.831±11.692 67.354±12.8干预前 干预后干预前 干预后86观察组 65 64.569±11.093 60.123±10.726 58.046±10.819 54.108±9.133 65.523±10.533 60.738±10.44 2相同时间组间比较 F 0.735 9.791 0.032 15.689 0.752 10.341 P 0.393 0.002 0.859 ＜0.001 0.388 0.002

3.2 两组患者干预前后CA125异常率比较

组内干预前后比较经配对χ2检验：对照组患者干预前后CA125异常率比较无统计学差异（χ2＝3.200，P＝0.063），可认为对照组患者干预前后CA125异常率相同；观察组CA125异常率干预前后有显著性差异（χ2＝13.067，P＜0.001），与干预前相比，观察组干预后CA125的异常率由87.7%下降为64.6% （见表2）

表2 干预前后两组患者CA125异常率比较 %

3.3 干预前后两组患者月经量积分比较

相同时间组间比较经多元方差分析得：干预前，两组之间的经量积分没有显著性差异（F＝0.247，P＝0.620），可以看作是两组之间的月经量积分具有可比性。干预后，两组患者的月经量积分对比，差异有统计学差异（F＝29.536，P＜0.001），观察组的月经量积分低于对照组（见表3）。

表3 干预前后两组患者月经量积分比较±s，分

表3 干预前后两组患者月经量积分比较±s，分

组内干预前后比较组别 n 干预前 干预后F P 001观察组 65 115.538±25.628 87.462±15.052 150.206 ＜0.001相同时间组间比较 F 0.247 29.536 P对照组 65 113.369±24.147 105.446±22.028 26.270 ＜0.0.620 ＜0.001

组内干预前后比较经单组重复测量资料方差分析得：月经量积分干预前后比较，两组均有统计学意义（对照组F＝26.270，P＜0.001；观察组F＝150.206，P＜0.001），可认为所有患者干预后月经量积分低于干预前（见表3）。

经重复测量数据资料的方差分析结果：所有患者月经量积分干预前后对比有统计学上的显著差异（F＝169.682，P＜0.001），可认为干预后所有患者月经量积分低于干预前；治疗时间与组别之间有交互作用（F＝53.180，P＜0.001），根据轮廓图1所示，说明观察组患者在治疗期间月经量积分降低幅度大于对照组；两组患者干预前后月经量积分比较有显著差异（F＝4.772，P＝0.031），可认为观察组患者月经量积分比对照组低（见表4）。

图1 两组患者干预前后月经量积分变化（n＝65）

表4 两组患者不同时间点月经量积分重复测量数据方差分析结果 n＝65，分

3.4 两组患者干预前后月经过多发生率比较

相同时间组间比较：干预前月经过多发生率为63.8，其中对照组月经过多发生率为61.5%，观察组月经过多发生率为66.2%，组间比较无统计学意义（χ2＝0.300，P＝0.584），表明干预前两组患者月经过多发生率具有可比性；干预后月经过多发生率为40.0%，其中对照组月经过多发生率为58.5%，观察组月经过多发生率为21.5%，比较有统计差异（χ2＝18.462，P＜0.001），表明干预后观察组月经过多发生率低于对照组 （见表5）。

表5 两组患者干预前后月经量评分≥100月经过多发生率比较

组内干预前后比较：对照组干预前后比较无统计学意义，表明对照组干预前后月经过多发生率相同；观察组干预前后比较有统计学差异，表明观察组干预后月经过多发生率显著下降，低于对照组（见表5）。

3.5 干预前月经过多的可能影响因素Logistic回归分析

应变量（Y）为是否月经过多，自变量（X）为高龄、病程、孕次、流产次数、产次、长、厚、宽和CA125九个因素，进行二元Logistic回归分析，方法采用逐步回归法，α入＝0.05，α出＝0.10。

Ligit（P）＝－13.792+2.821子宫左右径+2.602+子宫前后径－0.873病程+0.770流产次数

根据OR值及95%CL由大到小依次为：子宫左右径 （16.798，1.897-148.750）、子宫前后径（13.491，3.226-56.413）、病程 （2.394，1.013-5.662）、流产次数（2.161，1.022-4.570），根据OR的流行病学意义，提示影响女性月经过多的主要因素子宫左右径、子宫前后径，次要因素为病程和流产次数（见表6）。

表6 干预前月经过多的可能影响因素二元Logistic回归分析参数n＝65

3.6 安全性评估

所有患者干预前后均进行了肝肾功能及尿便等常规检查，未出现肝肾功能及尿便异常等情况。部分患者服用过程中出现一些胃肠不适（包括恶心、胃脘不适、隐痛、大便溏薄等），在调整用药时间及其他方法后，患者均能耐受，并完成了三个月的观察。其中观察组发生不良反应者4例，对照组7例，两组不良反应发生率无统计学差异（见表7）。

表7 两组患者不良反应发生率比较

4 讨论

4.1 本研究纳入病例中影响患者月经过多的主要因素为子宫左右径、子宫前后径。

当子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层时，称为子宫腺肌病［6］。它是一种雌激素依赖性子宫疾病，被认为是一种异质性的疾病［10］，即每位患者因病灶的大小、位置以及侵入肌层的范围差异，伴随的症状也不尽相同。尽管如此，研究显示月经过多和进行性加重的痛经是其两大典型临床表现，而其中半数左右的患者以月经量多为主要表现。乔斯大学教学医院的一项病理回顾性研究显示［11］子宫腺肌病40多岁女性多见，月经过多是最常见的症状（82.8%）。美国一项长达10年的基于人群大型队列研究发现［12］，基于人群的发病率为1.03%，41-45岁女性发病率最高，其中62.7%患者存在月经过多的症状，82.0% 的患者最终进行了子宫切除术，认为除子宫除术外目前可用的长期药物疗法作用仍然有限。一项以35岁为界，将育龄期女性分为育龄期早期和晚期两组，发现育龄期晚期组的月经过多更常见（64.4%）［13］。在另外一项研究［14］中59.1%子宫腺肌病患者存在月经过多，发现宫颈到子宫底的最大长度（前后径）是预测月经过多严重程度的独立危险因素。这些与本研究中结果相近，本研究中纳入患者年龄均数为（41.72±4.54）岁，干预前月经过多的患者比例为63.8%，经统计分析发现影响女性月经过多的主要因素是子宫左右径、子宫前后径，次要因素为病程和流产次数。

4.2 中医药在ADS的治疗中显露优势，解毒化癥汤对ADS具有一定疗效。

然而子宫腺肌病的病理生理机制仍然不明，现有的发病机制学说无法解释所有的分型，治疗上切除子宫外，药物和保守性手术的疗效都不能令人满意［15］。因此推荐针对临床问题进行长期管理：包括减轻和消除疼痛、促进和改善妊娠、减少月经量来改善贫血、减少复发，提高患者的生命质量［16］。近年来多项研究显示［17］，中医药能缩小子宫体积、调整月经、改善中医证候、降低CA125水平和复发率，从而在缓解痛经、减少月经量、提高生育能力方面发挥出较好疗效。本项目研究结果显示：中药复方解毒化癥汤在减少子宫各径线长度、降低CA125异常率，减少月经量方面有较好疗效。

4.3 “热毒入胞、血瘀络阻”是ADS月经过多的主要病机。

子宫腺肌病［18］根据其临床症状属于中医的“癥瘕”“月经过多”“不孕症”“痛经”等病的范畴。本研究主要讨论子宫腺肌病引起的“月经过多”。《陈素庵妇科补解》［19］言“盖血来多，必血分有热，热则行而不留”“紫甚或黑色成块者，血热有伏火，久而蓄结”。 《胎产指南·经水多少》［20］云：“凡经水来太多者，不问肥瘦，皆属热也”。清代沈金鳌 《妇科玉尺·月经》［21］亦曰：“下血色紫而成块者，热从火化而热血凝结也，或离经蓄血所致，经水必下多或作痛。”课题组认为子宫腺肌病发病病因病机与疮疡病相似［5］：异位的内膜侵入子宫肌层，毒邪化火，迫血妄行，表现为月经过多、经期延长等；毒邪蕴结于局部胞宫，致胞宫气血凝滞、经络阻塞，渐成结块；经络不通则痛，出现经行腹痛；胞宫经络瘀阻，无法摄精成孕，故见不孕。基于上述文献及疾病的发病机制，课题组认子宫腺肌病月经过多的发病关键为“热毒入胞、血瘀络阻”。

4.4 以疮疡病论治ADS，以“毒、瘀”立论制定了解毒化癥汤。

基于上述理论，课题组故以疮疡病论治ADS，以“毒、瘀立论，以清热解毒、活血化瘀为治法，制定了解毒化癥汤，临床疗效显著。解毒化癥汤由桂枝茯苓丸加味而成，桂枝茯苓丸是治疗妇人宿有癥块的名方，具有活血通经、化瘀消癥之功效；配伍三棱、莪术加强化癥之力，张锡纯［22］言二药“性皆微温，为化瘀血之要药。以治男子痃癖，女子癥瘕，……，性非猛烈而建功甚速”；鬼箭羽，辛、寒，味微苦，《本经逢原》语其“专散恶血”，具有清热解毒、活血消肿、止痛之功；马鞭草性凉、微苦，具有解毒活血、利水消肿的作用；马鞭草、鬼箭羽加强赤芍、牡丹皮凉血解毒之功效；皂角刺辛温，具有托毒散结消肿的作用；威灵仙辛、咸、温，《本草正义》言其“以走窜消克为能事，积湿停痰，血凝气滞，诸实宜之”，能化痞积，具有行气活血、散结止痛之效；佐以味酸之白芍缓急止痛，调和气血，解桂枝、皂角刺等温燥之性；鸡内金甘、平，具有健脾胃、消积滞的作用，可消除上述诸药碍脾之虞，又善化瘀积；大枣能缓和上述诸药峻烈之性。诸药合用，苦能解毒、辛能散结、咸能软坚，全方有清热解毒、化瘀生新，祛邪而不伤正之功效。研究发现子宫腺肌病引起的月经过多可能与炎性因子高表达及新血管生成、子宫收缩异常和凝血功能障碍有关［23］。药理学发现桂枝茯苓丸［24-27］具有抗免疫侵袭和粘附、抗血管生成、抗炎、免疫调节、改善血流动力学等作用，对ADS治疗有效；马鞭草［28］有抗病毒、镇痛、免疫调节及抗肿瘤等药理活性；鬼箭羽［29］具有抗炎、抗氧化、抗血管生成及抗纤维化等多种生物活性；皂角刺［30］具有抗病毒、抑菌、抗凝血、抗氧化、抗癌等作用；威灵仙［31］有很好的解除痉挛、抗炎止痛作用。解毒化癥汤治疗子宫腺肌病月经过多可能与主要组成药物的抗炎、抗纤维化及改善凝血功能有关。

4.5 解毒化癥汤能显著减少PBAC评分等，对ADS引起的月经过多有较好疗效。

图片失血评估表（Pictorial Blood Loss Assessment Chart，PBAC）是一种用于对月经失血的半定量评分系统，香港一项研究显示其具有93.2% 的敏感性和83.0% 的特异性［32］。在系统评价和随机对照临床试验中，PBAC已被用作评估月经失血量的测量工具［33］。本研究结果显示，经治疗，解毒化癥汤组月经量积分显著降低，月经过多发生率从66.2%下降到21.5%，与对照组相比有显著性差异，表明解毒化癥汤治疗子宫腺肌病月经过多有较好的临床治疗效果。既往研究发现CA125直接参与了子宫腺肌病的病理生理过程，临床上，测定血清CA125水平被用作观察子宫腺肌病药物的持续治疗效果［34-36］。课题组研究发现，解毒化癥汤能显著降低血清CA125异常率，抑制病情的发展。

综上所述，解毒化癥汤治疗瘀热互结证子宫腺肌病，临床上能减少子宫各径线长度、降低CA125异常率，降低PBAC评分，明显减少月经量，降低月经过多发生率，无明显不良反应，表明解毒化癥汤可使子宫体积缩小，有效减少瘀热互结证子宫腺肌病月经量，从而有效地改善患者的生活质量。这为以“毒、瘀”论治子宫腺肌病提供了客观依据，值得临床推广应用。然而对于子宫腺肌病的长期管理来说，解毒化癥汤的远期疗效及机制仍需要进一步研究，尚需收集更多的临床数据，进行更长的随访来验证。