基于数据挖掘的倪青教授治疗甲状腺结节用药规律

庞 晴 李艳杰 魏 畅 赵黎明 倪 青

(1 中国中医科学院广安门医院,北京,100053; 2 北京中医药大学,北京,100105)

甲状腺结节(Thyroid Nodules,TN)是正常甲状腺组织中出现的局限性肿块,分无功能性和功能性,不伴有或伴有甲状腺激素增多[1]。TN是最常见的甲状腺疾病之一,患者多为20～40岁青年女性,常在体检时发现,并无特异性首发症状[2]。甲状腺超声是检出TN的有效方式,且随着甲状腺超声的推广普及,TN的检出率逐渐升高,而碘过量与碘缺乏状态均对TN造成影响,环境及遗传也是影响TN的重要因素[3-7]。TN常分为良性结节和恶性结节,良性结节中最常见的为单纯性甲状腺肿伴结节,除此之外，还有甲状腺炎伴结节、甲状腺腺瘤以及甲状腺囊肿；而恶性结节包括甲状腺癌和甲状腺淋巴瘤。不同性质的TN治疗方式截然不同，恶性结节一般以手术为主，尽量做到早发现、早诊断、早治疗，以免贻误治疗；对于良性结节，西医治疗时一般予以内科保守治疗，若伴随甲状腺激素水平的异常，常予以左甲状腺素钠片或甲巯咪唑调控甲状腺激素的水平；若患者甲状腺激素水平正常，则嘱咐患者定期复查，不做特殊处理。但患者往往伴随不适症状，如咽部异物感、颈部憋胀感、声音嘶哑、烦躁、失眠等。

倪青教授是首都中青年名医，从事内分泌疾病研究30年，在治疗TN方面经验丰富、疗效显著。本研究通过对倪青教授治疗TN的处方进行数据挖掘，探讨倪青教授临床治疗TN的遣方用药规律，为传承倪青教授的临床诊疗经验提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料 收集并整理2019年9月1日至2020年12月31日在中国中医科学院广安门医院内分泌科倪青教授门诊处就诊的患者资料。

1.2 数据提取 将所收集整理的数据进行提取,提取内容包括一般信息资料(姓名、性别、年龄等)、临床诊疗信息(西医诊断、中医诊断、处方药物名称及用量等)。

1.3 纳入标准 1)明确诊断为TN;2)病历中有完整的处方记录;3)复诊病历中处方药味加减超过一味者;4)患者年龄≥18岁;5)性别不限。

1.4 排除标准 1)中药给药途径为外用或代茶饮;2)患者患有认知障碍等精神类疾病或合并其他重大疾病;3)病历记录不完整。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 将收集病历的基本信息资料、临床诊疗信息录入Microsoft Excel 2019版软件中建立数据库,2人背对背录入互查,保证信息的准确性。

1.5.2 数据库的规范 处方中出现的中药主要参照《中华人民共和国药典》及《中药学》规范药物名称[8-9]。将中药合写进行拆分,如“生熟地”,拆分为“生地黄”“熟地黄”;中药缩写名称统一改为中药名称,如“枸杞”改为“枸杞子”;中药别名或俗称统一为中药正名,如“元胡”改为“延胡索”,“山萸肉”改为“山茱萸”。中药性味归经功效描述主要来源于《中华人民共和国药典》《中药学》及《中华本草》[10]。

1.6 数据分析 采用Microsoft Excel统计软件对用药频次、药物四气、五味、归经进行描述性分析,采用IBM SPSS Statistics 22.0统计软件对纳入处方的药物制作树状图和聚类分析,采用IBM SPSS Modeler 18.0统计软件制作网络图和Apriori算法的关联规则分析。

2 结果

2.1 频次分析 按照纳排标准共筛选出倪青教授治疗TN的处方共计200首,共有193味中药,使用频次最高的中药有茯苓、苍术、甘草、大枣、厚朴、半夏等。见表1。

表1 倪青教授治疗TN的200首处方高频药物(前16味)

2.2 药物性味分析 结果显示,药性以温、寒、平为多,其次为微寒、微温、凉、热、大热、大寒,药味以苦、甘、辛为多,其次为酸、咸、微苦、涩、淡、微辛、微甘。见图1～2。

图1 倪青教授治疗TN的193味中药药性雷达图

图2 倪青教授治疗TN的193味中药药味雷达图

2.3 药物归经分析 结果显示,药物以归肝经为主,依次为肺经、胃经、脾经、肾经、心经、大肠经、膀胱经、胆经、小肠经、三焦经、心包经。见图3。

图3 倪青教授治疗TN的193味中药归经雷达图

2.4 药物关联规则网络分析 苍术与厚朴、茯苓与苍术、甘草与大枣、厚朴与半夏、茯苓与厚朴等具有很强的关联度。见图4。

图4 倪青教授治疗TN的193味中药关联规则网状

2.5 高频药物关联规则分析 按照药物组合出现频次由高到低排序,前3位分别是苍术-厚朴,苍术-半夏、厚朴,茯苓-半夏、厚朴。见表2。

表2 高频药物关联规则分析

2.6 高频药物聚类分析 组间连接的聚类分析共得到4类。类1:猫爪草、浙贝母、山慈菇、连翘;类2:生姜、陈皮;类3:半夏、厚朴、紫苏叶、大枣;类4:茯苓、泽泻。见图5。

图5 高频药物聚类分析

3 讨论

TN属于中医学“瘿病”“瘿瘤”等范畴,其发病多因情志不调,肝气郁结,气机失调,津液失布,聚而为痰,痰气交阻壅结于颈前所致[11]。倪青教授认为TN的核心病机为肝气郁滞,肝郁不解,横逆犯脾,脾失健运,津液输布失常,水液结聚为痰为饮,日久则血行不畅,气血津液运行失常,引起气滞、痰凝、血瘀胶结[12]。在疾病的初期,多以实证为主,可表现为肝气郁结证或气郁痰阻证等,随着疾病的进展,病性由实转虚,可表现为虚实夹杂,多表现为阴虚内热证或气阴两虚证。在治疗时,仍以疏肝理气、化痰散结为基础,兼以活血化瘀、滋阴清热、补虚等。

3.1 用药特色 本研究共收集处方200首，共包含药味193味。通过研究发现，倪青教授治疗TN的常用药物有茯苓、苍术、甘草、大枣、厚朴、半夏、连翘、蒲公英等，用药性味合参，兼顾归经，寒温统一，以平为期。药性以温、寒、平为多，药味以苦、甘、辛为多，归经以肝经为主，其次为肺经、胃经、脾经等。

辛苦合用能通能散,对于TN等结聚性质的疾病尤为适用。《素问·阴阳应象大论》:“味厚则泄,薄则通。气薄则发泄,厚则发热……气味,辛甘发散为阳,酸苦涌泄为阴。”辛味药其性属阳,可行气散结;苦味药为阴,能够泻热、燥湿化痰;甘味药其性属阳,可补可缓。辛苦共用能够行气散结、燥湿降逆,使郁气得疏,痰涎得化,邪有去处;甘苦配伍,可升发阳气,使肝脾调达,理气健脾以达疏肝理气。

TN的发病部位为少阳经脉循行路线,且甲状腺在生理上为肝所主,因此在用药上以归肝经为主,但《素问·玉机真脏论篇》谓:“五脏受气于其所生,传之于其所胜,气舍于其所生,死于其所不胜。”肝有病,其所不胜为肺,所胜为脾。因此,除治肝之外,还要考虑肺与脾,如补肺以制肝、健脾反制肝,以达到整体调控的目的[13]。

3.2 药物配伍 通过关联规则分析可得知苍术、半夏、厚朴、茯苓、甘草、大枣等均为主要药物,属于高频用药前6味。苍术与厚朴、茯苓与苍术、甘草与大枣、厚朴与半夏、茯苓与厚朴、大枣与生姜、山慈菇与猫爪草、连翘与浙贝母等具有很强的关联度。半夏-厚朴是倪青教授治疗TN常用药对之一,半夏辛温入肺胃,化痰散结,降逆和胃;厚朴苦辛性温,下气除满,助半夏散结降逆。山慈菇-猫爪草同用可散结消肿,山慈菇味甘、微辛,性凉,辛能发散,善消肿散结,凉能清热解毒。《滇南本草》指出山慈菇可“消阴分之痰,止咳嗽,治喉痹,止咽喉痛”,由此可见山慈菇为消痰之药,善消皮里膜外之坚积。猫爪草具有化痰散结、解毒消肿之功效。药理研究表明猫爪草具有抗肿瘤、抗结核、调节免疫功能、减少氧化损伤、保护肝脏等作用,起到软坚散结之功效,可治疗结节类、肿瘤类疾病[14-18]。连翘-浙贝母组成常用药对之一,连翘可清热解毒、消肿散结,李杲谓连翘“散诸经血结气聚,消肿”。现代药理研究表明连翘主要具有抗炎、抑菌、抗病毒、抗氧化、保肝、抗肿瘤等活性[19-22]。浙贝母清热化痰、散结解毒,《本草正》曰:“最降痰气,善开郁结,止疼痛,消胀满,清肝火,明耳目,除时气烦热……较之川贝母,清降之功,不啻数倍。”

高频药物聚类分析可以得到4个聚类组,是倪青教授治疗TN常用药对或药组。类1组药物以化痰散结、消肿止痛为主,主要以缩小TN、改善甲状腺肿为目标,是针对TN的体征来治疗的靶向药物。类2组陈皮归肺、脾经,功以理气健脾、燥湿化痰;生姜归肺、脾、胃经,可辛温散结、和胃止呕。痰气交阻,结于胸中,阻塞中焦,患者常表现为胸膈满闷、恶心欲吐,陈皮、生姜同用可理气化痰、和胃止呕。网络药理学研究显示陈皮可调节体内细胞因子水平,影响异常新生血管的形成,减少甲状腺组织的损伤,抑制结节的产生[23]。类3组以半夏厚朴汤为基础,是倪青教授治疗TN的常用方之一,TN患者在症状上多表现为咽部异物感、咽干咽痒等,多为情志不遂,肝气郁结,肺胃失于宣降,津液不布,聚而为痰,痰气相搏,结于颈前、咽喉,证型以气郁痰阻证常见,遂予以半夏厚朴汤行气散结、化痰降逆。类4组为茯苓-泽泻药对,在药性上以甘淡为主,主要针对TN合并甲状腺功能减退症的患者,取其健脾利水渗湿之功。

综上所述,本研究采用数据挖掘技术,对倪青教授治疗TN的用药规律进行总结,发现茯苓、苍术、甘草、大枣、厚朴、半夏、连翘、蒲公英、紫苏叶、山慈菇等药是治疗TN的常用药。药性以温、寒、平为多,药味以苦、甘、辛为多,归经以肝经、肺经、胃经、脾经为主。常用药对包括苍术-厚朴、茯苓-苍术、甘草-大枣、厚朴-半夏、茯苓-厚朴、大枣-生姜、山慈菇-猫爪草、连翘-浙贝母,常用的基础方剂为半夏厚朴汤,这与倪青教授治疗TN的临证经验相符,对临床用药有一定的指导价值。但数据挖掘并不能全面展示倪青教授治疗TN的临证经验,一方面由于采用数据挖掘的方法,我们依据药物使用频率的高低进行组合分析,忽略低频药物的加减变化,无法全面展示辨证论治下个体化精准治疗;另一方面,本研究并未对药物剂量进行总结分析,对处方中的量效关系未进行深入挖掘。希望可通过进一步的研究,如网络药理学、临床观察、代谢组学等基础与临床研究,揭示中药复方治疗TN的科学内涵,推动中医药走向现代化发展道路。

利益冲突声明:无。