成人原发性甲状腺功能减退症病证结合诊疗指南

中国医师协会中西医结合医师分会内分泌与代谢病学专业委员会

甲状腺功能减退症(Hypothyroidism)是由多种原因引起的甲状腺激素合成与分泌减少,或生物效应不足所致的临床综合征[1]。由甲状腺腺体病变引起的甲状腺功能减退症称为原发性甲状腺功能减退症(Primary Hypothyroidism),成人后发病称为“成人原发甲状腺功能减退症”。我国甲状腺功能减退症患病率约为17.8%,其中亚临床甲状腺功能减退症患病率为16.7%,临床甲状腺功能减退症患病率为1.1%,我国甲状腺功能减退症的年发病率为0.29%,其中原发性甲状腺功能减退症占全部甲状腺功能减退症的95%以上,有逐年递增趋势,女性和老人是主要的患病人群[2-7]。

我国是世界上认识甲状腺疾病最早的国家。本病属中医“瘿病”“劳瘿”“虚劳”等范畴。中医在甲状腺功能减退症防治方面积累了丰富的经验,但目前国内外尚无中医药防治成人原发性甲状腺功能减退症的标准和指南。因此,迫切需要一份兼具实用性、可操作性的诊疗指南以指导临床实践,现根据中医、中西医结合防治本病的理论与实践,制定本指南。本指南主要适用于从事内分泌临床工作的主治医师、住院医师、规培医师和非内分泌专业的临床医师,在临床采用病证结合原则诊断和治疗成人甲状腺功能减退症时使用。

本指南由中国医师协会中西医结合医师分会内分泌与代谢病学专业委员会组织全国中医内分泌重点专科临床专家和西医甲状腺疾病专家,基于临床证据和专家共识意见制定而成,编制说明见附件A。证据检索与评价及推荐意见与共识形成的方法见附件B。

1 病证结合诊断

1.1 西医诊断标准 参照中华医学会内分泌学分会制定的《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[2]。

亚临床甲状腺功能减退症诊断标准:血清促甲状腺激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH)水平升高,且血清游离甲状腺素(Free Triiodothyronine,FT4)、总甲状腺素(Total Thyroxine,TT4)水平正常。

临床甲状腺功能减退症诊断标准:血清TSH水平升高,FT4和/或TT4水平降低。

1.2 中医辨证标准 参照《中医临床新药指导原则(试行)》《中医病证诊断疗效标准》拟定为亚临床甲状腺功能减退期(轻度、重度)和临床甲状腺功能减退期(早、中、晚期)2期[8-9]。

1.2.1 亚临床甲状腺功能减退期

1.2.1.1 轻度亚临床甲状腺功能减退期(TSH<10 mU/L) 常无典型的临床症状及体征,诊断主要依据实验室指标,可采用中医体质辨识进行中医辨体分型。

1.2.1.2 重度亚临床甲状腺功能减退期(TSH≥10 mU/L) 可见甲状腺肿大或甲状腺自身抗体阳性,主要临床表现为颈前不适,肿胀感或异物感,情绪低落,乏力,善太息,胁肋胀满,腹胀,纳减,便溏,舌淡红或淡胖,苔薄白或腻,脉弦或沉细。该期病位主要在肝、脾,主要证型有肝郁痰阻证和脾气虚弱证[10]。

1.2.2 临床甲状腺功能减退症期

1.2.2.1 甲状腺功能减退症早期 甲状腺轻度肿大,可见甲状腺自身抗体阳性,甲状腺摄碘功能轻度降低。主要临床表现为颈部肿大,颈前有异物感,吞吐不爽,情绪焦虑或抑郁,善太息,胁肋胀满或疼痛,乏力懒言,食少腹胀,大便或干或溏,腹痛欲泻,泻后痛减,舌淡,苔薄白,脉弦细或缓。该期病位主要在肝、脾,主要证型有肝郁脾虚证。

1.2.2.2 甲状腺功能减退症中期 甲状腺轻中度肿大,可见甲状腺自身抗体阳性,甲状腺摄碘功能降低,常伴血常规、血脂异常。颈前漫肿,吞咽不适或有异物感,形寒肢冷,倦怠嗜睡,面色白光白,胸闷憋痛,腰膝酸软,小便清长,肢体浮肿,少汗或无汗,发枯易落,大便排出困难或五更泻,舌淡胖有齿印或淡紫,苔白滑,脉沉细或沉迟或结代。该期病位主要在脾、肾、心,主要证型有脾肾阳虚证和心肾阳虚证。

1.2.2.3 甲状腺功能减退症后期 甲状腺肿大或萎缩,甲状腺摄碘功能显著降低,常伴血压、体温下降,可出现窦性心动过缓、T波低平,或心包积液、心力衰竭、心肌酶升高。主要临床表现为甲状腺肿大或萎缩,严重时可见神昏,精神萎靡,四肢末梢不温,声低息微,肌肉弛张无力,血压、体温下降,舌淡胖,脉微欲绝。该期病位主要在肝、脾、心、肾,主要证型有阳气衰竭证[11]。

2 病证结合治疗

2.1 辨分期治疗

2.1.1 亚临床甲状腺功能减退症期

2.1.1.1 轻度亚临床甲状腺功能减退期 以观察为主,建议6～12个月复查甲状腺功能1次[12]。推荐采用中医体质辨识标准进行调体治疗,并改变不良生活习惯,以促进机体自身调节[13](证据级别:Ⅴ,弱推荐)。

2.1.1.2 重度亚临床甲状腺功能减退期

2.1.1.2.1 肝郁痰阻证 临床表现:颈前不适,颈部肿胀或有异物感,情绪低落,胁肋胀满,善太息,舌淡红,苔薄白,脉弦或弦滑。

治则:疏肝健脾,理气化痰。

方药:柴胡疏肝散合二陈汤[14-15](《景岳全书》《太平惠民和剂局方》)(证据级别:Ⅴ,弱推荐)。

2.1.1.2.2 脾气虚弱证 临床表现:颈前肿胀或有异物感,乏力懒言,腹胀,纳减,便溏,白带增多,舌淡胖,或边有齿痕,苔薄白腻,脉沉细或缓。

治则:补脾益气。

方药:补中益气汤[16-18](《太平惠民和剂局方》)(证据级别:Ⅰa,强推荐)。

2.1.2 临床甲状腺功能减退症期

2.1.2.1 甲状腺功能减退症早期 肝郁脾虚证。

临床表现:颈部肿大,颈前有异物感,吞吐不爽,情绪焦虑或抑郁,善太息,胁肋胀满或疼痛,乏力懒言,食少腹胀,大便或干或溏,腹痛欲泻,泻后痛减,舌淡,苔薄白,脉弦细或缓。

治则:疏肝健脾。

方药:逍遥散[19-21](《太平惠民和剂局方》)(证据级别:Ⅰb,强推荐)。

2.1.2.2 甲状腺功能减退症中期

2.1.2.2.1 脾肾阳虚证 临床表现:颈前漫肿,吞咽不适或有异物感,形寒肢冷,面色白光白,腰膝酸软,小便清长,肢体浮肿,皮肤干燥,发枯易落,阳痿,月经量少或闭经,大便排出困难或五更泻,舌淡胖有齿印,苔白滑,脉沉细或沉迟无力。

治则:补益脾肾,温阳化气。

方药:金匮肾气丸[22-32](《金匮要略》)(证据级别:1a,强推荐)。

2.1.2.2.2 心肾阳虚证 临床表现:颈部肿大,吞咽不适或有异物感,心悸怔忡,胸闷憋痛,倦怠嗜睡,形寒肢冷,肢体浮肿,少汗或无汗,唇甲青紫,舌淡紫,苔白而滑,脉沉迟或结代。

治则:温补心肾,化气利水。

方药:右归丸[33-34](《景岳全书》)(证据级别:Ⅰb级,强推荐);真武汤合桂枝甘草龙骨牡蛎汤[35-37](《伤寒论》)(证据级别:Ⅱb,强推荐)。

2.1.2.3 甲状腺功能减退症后期 阳气衰竭证。

临床表现:甲状腺肿大或萎缩,神昏,四末不温,声低息微,肌肉弛张无力,血压、体温下降,舌淡胖,脉微欲绝。

治则:大补元气,回阳救逆。

方药:甘草人参汤[38](证据级别:Ⅱb,强推荐);回阳救急汤[29,39-40]《伤寒六书》(证据级别:Ⅳ,弱推荐)。

2.2 辨症状治疗

2.2.1 畏寒 遇寒后较常人更易感觉寒冷,加衣被或回到温暖环境即可缓解,可选阳和汤[41](证据级别:Ⅳa,弱推荐)。

2.2.2 倦怠乏力 全身无力,易疲劳,没有活动的动力或欲望,可选补中益气汤[42-43](《脾胃论》)(证据级别:Ⅳa,弱推荐)。

2.2.3 认知障碍 记忆力减退,情感行为障碍,可选补中益气汤合消瘰丸[44](《内外伤辨惑论》《医学心悟》)(证据级别:Ⅰb,强推荐)。

2.2.4 排便困难 大便干或不干,排出困难,伴小便清长,可选济川煎[17](《景岳全书》)(证据级别:Ⅴ,弱推荐)。

2.3 辨体征治疗

2.3.1 甲状腺肿 颈前喉结两旁结块肿大,质软不痛,颈部觉胀,按之较硬或有结节,肿块经久未消,可选夏枯草口服液[45-47]。

2.3.2 水肿 四肢、颜面水肿者,可选真武汤[32,36,48-51](《伤寒论》)(证据级别:Ⅰb。强推荐)。

2.3.3 皮肤干燥 皮肤干燥,甚则粗糙、瘙痒、脱屑,可选桃红四物汤[52](《医宗金鉴》)(证据级别:V,弱推荐)。

2.3.4 毛发稀疏 毛发稀疏,色泽灰暗,干燥脆弱,可选桂枝加龙骨牡蛎汤[53](证据级别:V,弱推荐)。

2.4 辨指标治疗

2.4.1 甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid Peroxidase Antibody,TPO-Ab)及甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody,TgAb)升高 可选金匮肾气丸[54](证据级别:Ⅲb,弱推荐)。

2.4.2 血红蛋白降低 可选健脾生血片合右归胶囊[55](证据级别:Ⅴ。弱推荐)。

2.4.3 心电图异常 低电压、T波改变、传导阻滞等心电图改变者,可选真武汤[56](证据级别:Ⅲb,弱推荐)。

2.5 专病专药

2.5.1 调节免疫参考备选药

2.5.1.1 免疫增强类 淫羊藿可增强机体非特异性免疫功能,降低TSH水平。蒲公英可促进网状内皮系统的吞噬功能,增强机体细胞免疫、体液免疫功能(证据级别:Ⅴ,弱推荐)。

2.5.1.2 免疫抑制类 雷公藤具有抑制体液及细胞免疫的作用,进而阻断TgAb、促甲状腺激素受体抗体生成,减轻炎症反应[57](证据级别:Ⅲb,弱推荐)。

穿山龙对桥本甲状腺炎患者自身抗体产生有明显的抑制作用[58](证据级别:Ⅲb,弱推荐)。

2.5.1.3 双向调节 当归、白术、茯苓、香附、黄芪均可明显改善免疫紊乱,对细胞免疫、体液免疫均有双向调节作用[59](证据级别:Ⅴ,弱推荐)。

2.5.2 对药 见表1。

表1 循证医学分类分级水平及依据

表1 甲状腺疾病专家常用经验对药的功效、作用及证据级别

2.5.3 角药 见表2。

表2 中医药临床指南和专家共识中推荐意见强度分级及含义

表2 甲状腺疾病专家常用经验角药的功效、作用及证据级别

2.5.4 专病专方 见表3。

表3 甲状腺疾病专家常用经验专病专方的功效、作用及证据级别

2.5.5 中成药

2.5.5.1 金匮肾气丸 组成:地黄、山药、山茱萸、茯苓、牡丹皮、泽泻、桂枝、附子(炙)、牛膝、车前子。功效:温补肾阳,化气行水。适应证:肾阳虚证。作用:提高FT3、FT4,降低TSH、TgAb、TPO-Ab水平。用法用量:6 g/次,2～3次/d。禁忌证:孕妇忌服。忌房欲、气恼,忌生冷食物[66]。临床证据级别:Ⅲb,弱推荐。

2.5.5.2 百令胶囊(片) 组成:发酵冬虫夏草菌粉。功效:补肺肾,益精气。适应证:肺肾气虚证。作用:降低桥本甲状腺炎患者TgAb、TPO-Ab水平。用法用量:口服,2～6粒/次,3次/d(片剂口服,3～9片/次,3次/d)。禁忌证:忌辛辣、生冷、油腻食物[67]。临床证据级别:Ⅱb,强推荐。

2.5.5.3 右归丸 组成:熟地黄、附子(炮)、肉桂、山药、山茱萸、菟丝子、鹿角胶、枸杞子、当归、杜仲。功效:温补肾阳,填精止遗。适应证:肾阳虚证。作用:右归丸方具有类激素的作用,可调节机体整体功能,促进甲状腺功能恢复,有效改善患者临床症状,

还可改善患者血脂水平,调节基础代谢。用法用量:9 g/次,3次/d。禁忌证:1)凡外感风寒湿邪,脾阳虚衰者慎用。2)服用期间,若遇外感或腹泻、腹痛等新病,宜暂停服用,待新病痊愈后继续服用[68]。临床证据级别:Ⅲb,弱推荐。

2.5.5.4 十全大补丸 组成:党参、白术(炒)、茯苓、炙甘草、当归、川芎、白芍、熟地黄、炙黄芪、肉桂。功效:温补气血。适应证:气血两虚证。用法用量:浓缩丸,8～10丸/次,2次/d;水蜜丸,6 g/次,2次/d。禁忌证:忌不易消化食物;感冒发热患者不宜服用[69]。临床证据级别:Ⅴ,弱推荐。

2.5.5.5 人参固本口服液 组成:人参、生地黄、茯苓、牡丹皮、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、天冬、麦冬。功效:固本培元,五脏同调。适应证:气血两虚证。作用:抗疲劳、抗缺氧、改善内分泌功能、改善贫血。用法用量:10 mL/次,2次/d。禁忌证:忌辛辣、生冷、油腻食物[70-71]。临床证据级别:Ib,强推荐。

3 病证结合康复

3.1 外治疗法

3.1.1 温针灸 功效:温补脾肾,扶正助阳。适应证:脾肾阳虚证。取穴:关元、足三里、太溪、肾俞、脾俞、命门。操作方法:针刺上述穴位,平补平泻,得气后在足三里、肾俞、脾俞针柄上套置一段约2 cm的艾条点燃,留针20 min,艾条燃尽后将针取出。禁忌证:晕针者,皮肤破溃、过敏者[72-74]。临床证据级别:Ⅰb,强推荐。

3.1.2 艾灸 功效:温通经络,扶正助阳。适应证:脾肾阳虚证。取穴:神阙、关元、大椎、肾俞(双)。操作方法:上穴行温和灸,每穴灸约10 min,以局部皮肤红晕为度。禁忌证:皮肤破溃、过敏者[11,75-77]。临床证据级别:Ⅰa,强推荐。

3.1.3 穴位贴敷 功效:温补脾肾,扶正助阳。适应证:脾肾阳虚证。取穴。初伏:肾俞(双)、脾俞(双)、关元、甲状腺侧叶;中伏:三焦俞(双)、肝俞(双)、气海;末伏:足三里(双)、三阴交(双)、阳陵泉(双)。操作方法:斑蝥、白芥子、附子、肉桂、雄黄、干姜、川椒等药研成极细粉末,用香油调成软膏备用。夏季三伏天期间,以“头伏”“中伏”“末伏”第1天中午时分为佳,4～6 h/次,连续贴敷3年为1个疗程。禁忌证:皮肤过敏、破溃者[78-79]。临床证据级别:Ⅲa,强推荐。

3.2 药膳 处方:羊肉适量,加肉桂、蔻仁、茴香、生姜、酒等调料煮熟食用。功效:温补脾肾。适应证:脾肾阳虚证。禁忌证:阴虚阳亢或湿热体质,嗜酒,患有痛风、皮肤病、口腔溃疡等[80]。临床证据级别:Ⅴ,弱推荐。

3.3 膏方 处方:党参20 g、炙黄芪30 g、炒山药30 g、麸炒白术15 g、菟丝子20 g、肉苁蓉20 g、玄参12 g、夏枯草12 g、牡蛎15 g、制鳖甲30 g、柴胡12 g、桔梗9 g、白芍9 g、炙甘草9 g。功效:益气养血调经。适应证:气虚质。制作方法:上药为1天的量,煎煮3次,去渣,合并滤液,加热浓缩为清膏。食用方法:制膏后早、晚餐后30 min温水调服。禁忌证:发热、腹泻、呕吐等急性病发作,忌浓茶、咖啡、生冷、油腻、鱼腥发物[81-83]。临床证据级别:Ⅲb,强推荐。

3.4 传统功法

3.4.1 八段锦 功效:滋阴助阳,培元补气,疏通经络。作用:改善患者焦虑、抑郁状态和生命质量,改善老年人疲乏、衰弱状态,调节患者记忆功能,提高其认知水平,且可改善血脂。适应证:亚临床甲状腺功能减退、临床甲状腺功能减退的早、中期。禁忌证:严重心、肝、肾等疾病及传染病,精神病、出血倾向、极度虚弱者[84-89]。临床证据级别:Ⅰb,强推荐。

3.4.2 太极拳 功效:调和气血,舒筋活络,调畅情志。作用:增强代谢水平,对血脂、血压有一定的改善作用,同时可抗抑郁、改善患者自我效能及认知功能,对患者心理健康有积极作用。适应证:亚临床甲状腺功能减退症,临床甲状腺功能减退症的早、中期。禁忌证:严重心、肝、肾等疾病及传染病、精神病、出血倾向、极度虚弱者[90-93]。临床证据级别:Ⅰb,强推荐。

指导委员会专家:南征、林兰、杨叔禹、秦贵军、夏伟钢。

方法学专家委员会专家:史楠楠、吕诚、彭伟、杨添松、叶乃菁、许强。

制定项目组组长:庞国明、倪青、刘超。

工作组专家(按姓氏笔画排序):马宇鹏、王旭、王志刚、王娟、王银姗、左新河、代芳、冯志海、李红梅、李征锋、李惠林、邱晓堂、何刚、邹晓玲、沈璐、张芳、陈世波、武楠、赵玲、闻海军、姜卫中、高天舒、曹秋平、温伟波、谢春光、鲍玉晓、魏光辉。

执笔:庞国明、武楠、倪青。

秘书:陈文莉、柯爽。

牵头起草单位:河南省中医药大学第一附属医院、开封市中医院、中国中医科学院广安门医院、南京中医药大学附属中西医结合医院。

研究与起草单位(按首字笔画排序):山东省菏泽市中医院、广东省中医院、广东省深圳市中医院、云南省中医院、甘肃省天水市中医医院、北京中医药大学深圳医院、辽宁中医药大学附属医院、成都中医药大学附属医院、江西省中医院、江苏省中医院、河北省中医院、河北省石家庄市中医院、河南中医药大学第一附属医院、陕西省中医院、贵阳中医学院第一附属医院、海南省中医院、湖北省英山县人民医院、湖南中医药大学第一附属医院。

利益冲突声明:本指南无利益冲突。

附件A

成人原发性甲状腺功能减退症病证结合诊疗指南起草说明工作过程

1启动部署阶段

2021年4月在指南制定工作启动时,中国医师协会中西医结合分会内分泌专家委员会向中国医师协会中西医结合分会进行立项申请。在确定了指南制定的目的和原则后,进行文献预检索以备循证,包括分类检索与本指南主题相关的现有指南、现有系统评价、医学技术评估报告等。最后,对指南的类型及使用对象进行界定。指南制定方案经中国医师协会中西医结合分会审核后,于2021年4月28日召开了《成人原发性甲状腺功能减退症病证结合诊疗指南》制定共性技术线上培训会,会议研究讨论了本指南制定工作计划和编写组具体工作任务,成立了工作小组,明确了指南制定的首席专家、工作组组长、专家组名单以及制定的经费来源和推进计划,设立专职秘书,明确小组成员指南撰写任务。在开展指南制定工作前,就循证指南制定的流程及管理原则、征询意见反馈的流程、指南发布的注意事项、指南推广和指南实施后结局(效果)评价等方面,对工作小组进行专题培训。

2起草阶段

工作组根据分配的任务，制定指南研究计划，确定编写时间节点，并征求有关专家意见，召开专家讨论会，完善研究计划，并落实指南制定具体实施步骤，工作组反复讨论，达成内部共识，征求高层专家意见，对指南的编制内容及计划进行修改完善。

3组织管理

本指南制定过程中,建立了微信交流群,主要有共识专家以及工作组成员,自研究开始,定期通过微信积极推进指南编制进程。同时,定期召开内部讨论会和培训会,将每次会议进行会议记录(录像、照相、文字资料)存档。

4避免利益冲突

为防止在指南编制过程中出现利益冲突,凡参与的所有成员均签署利益冲突声明,由秘书组收集提交至指南编写指导委员会,指南指导委员会监督并评价利益声明,以确定是否存在利益冲突。若存在利益冲突,指南指导委员会确定其严重程度,进而确定最终处理方式。

附件B

证据检索与评价及推荐意见与共识形成的方法

在《成人原发性甲状腺功能减退症病证结合诊疗指南》制定过程中,文献检索以“甲状腺功能减退症”“甲减”“瘿病”“劳瘿”“虚劳”等为主题词在国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CKNI)、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库中检索中西医有效治疗甲状腺功能减退症的相关文献,并基于文献推荐级别与证据分级、文献质量评价、专家意见等进行反复筛选。

《成人原发性甲状腺功能减退症病证结合诊疗指南》中证据等级判定参照李幼平主编的《循证医学》。见表1。结合名老中医评审与权威专家的共识[1];临床疗效是临床技术评价标准的核心指标,故作为依据之三。最终推荐意见参照2020年中医杂志出版的《中医药临床指南/共识中推荐意见分级标准的制订》确定[2]。见表2。