5种经典名方治疗儿童咳嗽变异性哮喘的网状Meta分析

张志杰 黄贵锐 张诗瑜 黄帅阳 崔红生

(1 北京中医药大学,北京,100029; 2 北京中医药大学第三附属医院呼吸科,北京,100029)

咳嗽变异性哮喘(Cough Variant Asthma,CVA)是指以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现,无明显喘息、气促等症状,但存在气道高反应性的一种不典型哮喘[1],肺功能检查可出现支气管激发试验阳性或支气管舒张试验阳性。国内的调查研究表明,CVA所致慢性咳嗽占儿童慢性咳嗽总病因的1/3[1-2]。目前儿童CVA治疗采用白三烯受体拮抗剂或者吸入用糖皮质激素或者二者合用,治疗时间多在8周以上,病程较长,且部分患者停药后易于复发,往往需要长期治疗[1-3]。

中医药在CVA的治疗上有着独特的优势,其与西药的联合应用能更好地缓解CVA临床症状[5]。临床上治疗CVA的方剂众多,疗效不一,前期所检索的文献表明“小青龙汤”“射干麻黄汤”常用于CVA寒证,“麻杏石甘汤”“定喘汤”常用于CVA热证,“玉屏风散”常用于CVA虚证,上述方剂在治疗CVA中均有明显的疗效[6-10]。但目前尚无直接比较上述5种方剂疗效的研究,无法直接得出上述方剂之间有效性及不良反应比较结果。网状Meta分析可以间接比较不同干预措施之间的疗效,本文选取5个治疗CVA代表性方剂相关的RCT研究,通过对其有效性进行评价,为CVA的临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 中文文献以“小青龙汤”“射干麻黄汤”“麻杏石甘汤”“定喘汤”“玉屏风散”“哮喘”为主题词,检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database,CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊数据库Chinese Citation Database,CCD)。检索时间为2010年1月1日至2022年5月5日。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT),限定为中文文献,随机方法与盲法不限制。

1.2.2 研究对象 临床上诊断为CVA,西医诊断依据:在除外其他疾病引起的慢性咳嗽外,参考以下几点:1)持续咳嗽>4周,通常为干咳,常在夜间和(或)清晨发作,运动、遇冷空气后咳嗽加重,临床上无感染征象或经过较长时间抗菌药物治疗无效;2)支气管舒张剂诊断性治疗咳嗽症状明显缓解;3)肺通气功能正常,支气管激发试验提示气道高反应性;4)有过敏性疾病病史,以及过敏性疾病阳性家族史,过敏原检测阳性可辅助诊断[2]。

中医证候诊断与分类标准符合《中医临床诊疗术语·第2部分:证候》,参考新世纪第二版《中医内科学》中“哮病”治疗章节的方药与证型的对应划分关系,冷哮采用射干麻黄汤或小青龙汤,热哮采用定喘汤或麻杏石甘汤加减,患者患病程度均不限[6,11]。

1.2.3 干预措施 观察组以“小青龙汤”“射干麻黄汤”“麻杏石甘汤”“定喘汤”“玉屏风散”5种方剂中的1种方剂为主,联用或不联用孟鲁司特钠片。对照组采用孟鲁司特钠片治疗。观察组与对照组均不使用其他西医常规治疗及其他中医疗法治疗。

1.2.4 质量评价标准 采用Cochrane系统评价员手册标准对纳入的RCT进行质量评价,独立完成并且交叉检验。

1.3 排除标准 1)研究对象非儿童。2)普通期刊文献。3)纳入文献未明确孟鲁司特钠片用药剂量。

1.4 结局指标 主要结局指标:临床有效性(咳嗽及其他临床症状、体征未改善或肺功能等其他检查指标未改善者判定为无效,其他均判定为有效)。次要结局指标:治疗后肺功能,治疗过程中不良反应。

1.5 资料提取 由2名研究者独立阅读文献并进行提取数据,筛选文献、数据提取时若出现意见分歧,则通过讨论或由第3位研究者进行处理。

1.6 统计分析 CVA治疗总有效率采用相对危险度(Relative Risk,RR)作为效应指标。效应指标以95%置信区间(Confidence Interval,CI)表示,若2种干预措施对比有统计学意义,则以△标注。通过Stata 16.0软件绘制各干预措施的网状结构图,并对各干预措施的效应量进行比较,若3臂及3臂以上研究拆分成两两组合,绘制证据网络图。绘制所有治疗措施的疗效等级图,判断各干预措施的疗效排序。完成漏斗图的绘制,判断纳入的RCT研究是否存在偏倚。治疗后肺功能及治疗过程中出现的不良反应均以表格形式展现。

2 结果

2.1 文献检索结果 最终共纳入文献40篇。见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险分析 纳入RCT研究共40项;纳入研究共涉及CVA儿童患者4 041例,其中观察组2 031例患者,对照组2 010例患者,其中中医药治疗多以2～8周为1个疗程。见表1。所有纳入的文献均为RCT研究,部分文献分组方法未详细说明,所有文献均未对纳入患者基线进行解释说明,故存在一定的偏倚风险,具体偏倚情况见图2。

表1 纳入RCT研究基本特征

图2 纳入文献偏倚风险总结

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 总有效率Meta分析结果 纳入的40项RCT[12-51]含总有效率,各干预措施之间未形成闭环,故采用一致性效应模型进行网状Meta分析。总有效率网状结构图显示,孟鲁司特钠片与射干麻黄汤+孟鲁司特钠片、小青龙汤+孟鲁司特钠片之间对比研究较多。见图3。对总有效率进行小样本评估,漏斗图提示总有效率模型存在一定的小样本效应。见图4。

图3 总有效率网状结构

图4 总有效率比较矫正漏斗图

除麻杏石甘汤+孟鲁司特钠片组外,其余干预措施与孟鲁司特钠片治疗之间比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。在排序方面,射干麻黄汤组疗效在8种干预措施中疗效较好。见表3,图5。

表2 总有效率Meta分析结果

表3 总有效率网状Meta分析结果排序

图5 总有效率疗效排序

2.3.2 CVA寒证总有效率Meta分析结果 纳入的32项RCT[12-43]包含了2个经典名方。Meta分析结果显示:各干预措施与孟鲁斯特钠片组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。在排序方面,射干麻黄汤组有效率最佳。见表4～5,图6。

表4 CVA寒证总有效率Meta分析结果

表5 CVA寒证有效率网状Meta分析结果排序

图6 CVA寒证有效率的SUCRA疗效排序

2.3.3 CVA热证总有效率Meta分析结果 纳入的5项RCT[44-48]包含2个经典名方,Meta分析显示:定喘汤+孟鲁司特钠片、麻杏石甘汤+孟鲁司特钠片与孟鲁司特钠片比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。在排序方面,定喘汤+孟鲁司特钠片有效率最佳。见表6～7,图7。

表6 CVA热证总有效率Meta分析结果

表7 CVA热证有效率网状Meta分析结果排序

图7 热证有效率的SUCRA疗效排序

2.4 治疗前后肺功能对比 共有16项RCT[12,14-15,17,19-20,23,25-26,32,35,39,41-42,44-45]报道了治疗后肺功能的数值,所有报道均显示治疗后观察组肺功能优于对照组。见表8。

表8 治疗后肺功能比较

2.5 治疗中不良反应 共有12项RCT报道了治疗中出现的不良反应T[15,26,29,31-34,38,40,43-44,47],其中2项RCT小青龙汤+孟鲁司特钠片不良反应,8项RCT报道了射干麻黄汤及射干麻黄汤+孟鲁司特钠片不良反应,2项RCT报道了定喘汤+孟鲁司特钠片的不良反应,所有纳入的RCT均报道表明观察组不良反应少于对照组。见表9。

表9 治疗中不良反应

3 讨论

CVA若迁延不愈常会演变成典型哮喘[1]。CVA因其主要症状为咳嗽,所以常被误诊,被当作普通咳嗽治疗,造成大量抗生素及化痰止咳药物的滥用,而收效甚微[53]。西医治疗CVA多采用吸入糖皮质激素和β2受体激动剂的复方制剂,或口服白三烯受体拮抗剂等,建议治疗时间至少8周[1]。学龄期的儿童出现慢性咳嗽应该首先考虑CVA的可能性,尤其是不明原因出现晨起或夜间咳嗽,更应该警惕CVA的出现[52-53]。当出现CVA时首先要考虑使用白三烯受体拮抗剂或吸入用糖皮质激素,目前市面上常见的白三烯受体拮抗剂为孟鲁司特钠片,研究较为广泛,疗效明显,但其治疗周期较长,儿童依从性难以保证,最新相关指南也推荐使用包括小青龙汤在内的中医中药进行治疗,以期达到缩短治疗周期,缓解临床症状的目的[2,52]。

本研究结果表明:在治疗CVA总有效率方面:1)不考虑证型因素时:射干麻黄汤治疗CVA疗效最为显著。各干预措施之间疗效对比:除麻杏石甘汤+孟鲁司特钠片外,其余干预措施与孟鲁司特钠片相比,疗效更为显著。2)CVA热证中:定喘汤+孟鲁司特钠片治疗CVA疗效最为显著,定喘汤+孟鲁司特钠片、麻杏石甘汤+孟鲁司特钠片与孟鲁司特钠片相比具有更好的疗效。3)CVA寒证中:射干麻黄汤治疗CVA寒证疗效最为显著。各干预措施与孟鲁司特钠片相比具有更好的疗效。4)治疗后肺功能:纳入的16项研究表明,观察组治疗后肺功能均优于对照组。5)治疗过程中不良反应:纳入的12项研究表明,射干麻黄汤及射干麻黄汤+孟鲁司特钠片报道的不良反应较多,主要以消化道症状为主,总体观察组不良反应少于对照组。

现代医学研究表明,CVA是一种多因素影响的疾病,其发病与气道高反应性、气道重塑,气道慢性炎症均有关联[54]。小青龙汤治疗外寒内饮型CVA与其能够下调磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target of Rapamycin,mTOR)mRNA相对表达量有关,通过下调PI3K的表达,抑制AKT和mTOR的磷酸化水平,减轻炎症反应,影响气道重塑[55]。研究表明射干麻黄汤可以通过诱发嗜酸性粒细胞凋亡,提升白细胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)水平,提高细胞免疫,进而缓解气道炎症反应[56]。麻杏石甘汤通过抑制大鼠香草酸瞬时受体电位(Transient Receptor Potential Vanilloid,TRPV)1的表达,抑制感觉神经肽的释放,降低气道反应性及改善气道炎症等途径来发挥治疗作用[57]。玉屏风散中黄芪多糖通过调节脾虚湿困大鼠IL-6、IL-10水平,增强机体免疫,调节内分泌等系统,白术内酯Ⅰ是白术中作用于白细胞膜及膜受体Toll样受体(Toll-like Receptor,TLR4)的活性成分,具有较强的抗炎作用,防风提取物对脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠有一定的保护作用[58]。

不足与展望:1)本研究只纳入中文文献,纳入的研究一部分没有提及具体随机方法,并且存在未提及盲法的研究。2)纳入文献数量的不均衡,虚证CVA中只纳入了玉屏风散,没有对照比较的其他药物。3)所纳入的文献没有限制纳入患者初始肺功能水平,可能会导致分析出来的结果存在一定偏倚。4)没有严格限制对照组孟鲁司特钠片的服用剂量及服用次数,同时也没有限制中医干预组的剂型以及用量等。5)治疗疗程不统一,可能会产生一定的结果偏倚。由于中医治疗效果受到辨证水平、用药剂量、地域因素等影响较大,因此应该客观看待上述研究结论。

综上所述,5种经典名方单独使用或联合孟鲁司特钠片使用均能提高临床疗效。在CVA寒证中,射干麻黄汤治疗效果最为显著;在CVA热证中,定喘汤+孟鲁司特钠片疗效最为显著。在今后研究中,需要更加全面地记录药物的不良反应、CVA其他临床症状及理化检查指标的变化,仍需要更多规范的RCT研究并且还需要不同方剂之间的直接比较的高质量RCT研究对上述结论进行验证和修正,从而为临床治疗CVA提供更全面、更准确的参考依据。

利益冲突声明:无。