基于静息态功能磁共振探究高强度间歇运动训练对脑梗死后运动障碍康复的影响

吴佩蓉 朱 希 陆善恒 梁艳丽 蔡璐徽 李昕融 江文宇

脑梗死是导致成人残疾的重要原因之一。脑梗死患者往往在协调、平衡、步态和大运动功能方面出现严重缺陷,造成日常生活活动能力下降[1,2]。脑梗死的运动康复对改善肢体运动功能、提高生活质量至关重要。然而,脑梗死患者的心肺功能约为健康人的一半,运动能量消耗大约是健康人的2倍,导致运动缺乏、身体机能下降和远期心血管事件风险增加[3,4]。美国心脏协会/美国卒中协会推荐身体活动和运动处方应纳入卒中患者的管理,强调进行低至中强度持续有氧训练及肌肉强化活动,以提高心肺功能[5]。然而,越来越多的证据表明,在运动获益方面,高强度运动可能明显比低中强度运动更有效[6,7]。

高强度间歇运动训练(high-intensity interval training,HIIT)的特点是在低强度运动或休息间穿插进行爆发式高强度运动,目的是在较短运动时间和同等运动量下最大限度地提高运动效率[8]。研究表明,HIIT可有效改善脑梗死患者的运动功能、活动耐力及心肺功能,促进神经可塑性[9～11]。一个关键机制是HIIT有效增加神经肌肉的招募,促进骨骼肌和心肌效率的提高。这一机制与脑梗死后运动障碍导致神经肌肉募集不足高度相关。功能磁共振成像技术可以反映大脑的神经活动水平,并能够有效地评价HIIT训练对大脑神经网络的影响。虽然HIIT在普通人群中已经被广泛应用,但应用于脑梗死患者康复的研究尚少,且多针对后遗症期患者进行训练,目前关于HIIT对脑梗死患者康复的神经机制研究也较局限。本研究将神经影像技术引入脑梗死康复领域,提高了研究的科学性和临床应用性,填补了这一空白。本研究旨在探讨HIIT在改善脑梗死后肢体运动障碍的有效性,并通过静息态功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)探讨HIIT训练后脑梗死患者的度中心性和脑功能连接的变化,从而揭示潜在的神经重塑相关机制。

1.资料与方法

1.1 研究设计

本研究为前瞻性、随机、平行对照的开放性试验。对照组实施常规康复训练,干预组在对照组基础上行HIIT训练,下肢FMA量表评分为主要的观察结局指标。根据预实验结果,估计HIIT组下肢FMA量表评分上升幅度较对照组高2分,干预前、干预后组间标准差均为2.4。设α=0.05(双侧),把握度=0.90,ρ=0.8。利用PASS 15软件计算得到HIIT组、对照组的样本量为N1=N2=13例。假定失访率为10%,则需样本量N1=N2=13÷0.9≈15例。最终两组各纳入研究对象15例。

1.2 一般资料

本研究选取2019年3月至2022年12月在我院神经康复科住院治疗的脑梗死恢复期患者30例。采用简单随机化法将受试者分为对照组和HIIT组,每组15例。其中对照组男性9例,女性6例,平均年龄(57.60±10.75)岁;HIIT组男性10例,女性5例,平均年龄(60.53±12.30)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

入组标准:①首次发作的脑梗死,符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准[12],年龄18～75岁,病程 1～6个月,生命征平稳;②步行速度1.0米/秒及以下;③能够在地面上行走10米(可使用辅具),无须他人持续帮助;能够在跑步机上以0.13米/秒以上的速度行走至少3分钟;④除了脑梗死相关的运动障碍外,没有其他肌肉骨骼或神经疾病;⑤认知功能正常或轻度障碍;⑥右利手。

排除标准:①严重视听障碍,不能配合训练者;②酒精或药物滥用;③合并严重的肢体痉挛;④合并可影响肌肉、脂肪、骨骼代谢的疾病患者,如严重的肝病、肾病、甲状腺和甲状旁腺疾病、糖尿病等,或近期正常使用糖皮质激素、雌激素、甲状腺激素等;⑤合并精神疾病及其他严重或进行性全身系统性疾病;⑥存在磁共振检查禁忌证。

所有受试者均被告知详细的研究内容,并签署书面知情同意书。本研究方案经广西壮族自治区江滨医院伦理委员会审核并批准(编号:LW-2023-05号)。

1.3 训练方案

对照组行常规康复训练:①以运动疗法为主,包括:患肢关节被动运动及主动运动训练;Bobath握手上举训练、上提肩胛骨训练;桥式运动;平衡功能训练;髋、膝、踝关节控制性训练;患侧下肢负重训练、肌力强化训练、步行训练;每次训练40分钟,每天2次,每周5天;②中频脉冲电治疗作用于患侧上、下肢,按患者耐受程度输出电流20～60mA;每次20分钟,每天1次,每周5次;③电针治疗:患侧风池、颊车、尺泽、手三里、伏兔、丰隆、合谷、风市、阳陵泉、阴陵泉、血海、梁丘;每次20分钟,每周5次;④重复经颅磁刺激作用于患侧M1区,频率10Hz,刺激强度100RMT,刺激时间1.5秒,间隔时间 10秒,重复次数104次,总共1560脉冲,总时间20分钟,每天1次,每周6天。

HIIT组在常规康复训练基础上行高强度间歇运动训练,运动疗法调整为每天1次,增加HIIT训练,目标训练量为每周5次,每次45分钟,持续6周。HIIT组采用短间隔HIIT方案,此方案是针对卒中后的运动锻炼而开发的。首先是3分钟的热身(以30%～40%储备心率慢速平地步行),接下来是10分钟的地面步行HIIT训练,20分钟的跑步机HIIT训练,10分钟地面步行HIIT训练,随后以30%～40%储备心率进行2分钟的冷却。HIIT训练包括以最大安全速度重复30秒的间歇行走,交替进行30～60秒的恢复期(可站立或坐着休息),目标是平均有氧强度高于储备心率的60%。在跑步机进行HIIT训练时,使用无任何重量支撑的防摔器具保护受试者,并使用扶手保持平衡。训练时心率(Heart rate,HR)区间采用以下公式进行计算:(峰值心率-静息心率)×储备心率目标百分比+静息心率;其中峰值心率是以往任何运动试验中获得的最高心率,而静息心率是当天站立时的静息心率。

1.4 运动功能评定

采用Fugl-Meyer运动功能评价量表(FMA)于干预前、干预6周后评定受试者的运动功能,该量表是一种累加积分量表,专门用于脑卒中偏瘫的评测,分数越高表示受试者运动功能越好。

1.5 磁共振图像采集

从两组受试者中分别选取梗死病灶位于右侧,且病灶体积小于30×30×30mm的10人进行静息态功能磁共振扫描。扫描前给受试者戴上耳塞和海绵垫,以降低噪音和限制头部运动。在扫描过程中,受试者保持闭眼、清醒,避免思考任何问题。静息态图像采集使用以下参数进行扫描:EPI序列,TR=2000ms,TE=30ms,体素的大小=(3.44×3.44×4.50)mm3,FOV=(220×220)mm2,翻转角=90°,共31层,层厚=5mm,层距=1mm,扫描时间=360秒。

1.6 度中心性(degree centrality,DC)分析

运用DPABI软件中的DPARSF v4.3模块(http://rfmri.org/dpabi)计算体素水平的DC值。在计算DC前,rs-fMRI数据在预处理时不进行平滑处理。根据以往的研究[13,14],使用时间序列的Pearson相关分析来观察全脑内任何一个体素与另一个体素之间的显著的功能连接,设定相关系数阈值为r>0.25。最后,通过减去均值,然后除以每个脑内所有体素值的标准差来进行z标准化,以提高受试者之间的可比性。生成的测量值,按体素顺序的加权DL,表示每个体素与个体大脑功能网络中所有其他体素的总FC强度。最后,利用6mm全宽半高值进行空间平滑。

1.7 功能连接(functional connectivity,FC)分析

选择DC值异常的脑区作为感兴趣区(Region of Interest,ROI),使用REST v1.8软件(http://www.restfmri.net)计算FC。然后计算每个ROI的时间序列与全脑皮质内所有体素的时间序列之间的相关系数,获得FC图,并进行Fisher sr-z变换,以提高数据分布的正态性[15]。

1.8 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对临床资料和FMA量表评分进行分析。首先,进行Kolmogorov-Smirnov检验确定数据是否符合正态分布,正态分布的数据采用两独立样本t检验进行统计学分析,非正态分布的数据则采用Mann-Whitney U检验;计数资料组间比较采用卡方检验。SPM12软件用于DC图和FC图的统计分析。采用单样本t检验分别观察两组DC及FC图(P<0.05,FDR校正),分别提取两组校正后的DC图和FC图并制作成掩模(mask),用于后续的双样本t检验。然后,以年龄、性别、受教育程度和头动参数作为协变量,行双样本t检验对两组的DC和FC进行组间比较。组间比较得到的DC图、FC图进行FDR校正(P<0.05)。识别两组的差异脑区,提取相关脑区的DC或FC z值的平均值,并采用Pearson(正态分布数据)或Spearman(非正态分布数据)方法进行相关分析,探讨脑梗死患者异常的DC值、FC值与FMA评分之间的关系。P<0.05被认为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 Fugl-Meyer评分比较

如表1所示,干预前两组受试者FMA评分组间差异均无统计学意义(P>0.05);干预6周后发现两组受试者上、下肢FMA评分及FMA总分均较干预前明显改善,并且HIIT组下肢FMA评分均优于对照组水平,差异均具有统计学意义(P<0.05);HIIT组的总FMA评分高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 度中心性分析

度中心性(degree centrality,DC)分析发现,相较于对照组,HIIT训练组的右侧中央后回和左侧额下回的DC值增高(P<0.05,FDR校正,见表2、图1)。

图1 与对照组相比,HIIT组DC值升高的脑区

表2 HIIT组DC值增高的脑区

2.3 功能连接分析

选取具有差异DC值的右侧中央后回和左侧额下回作为感兴趣区(regions of interest,ROIs)分别进行全脑的功能连接分析。结果发现,HIIT组在左侧额下回与右侧海马旁回、右侧颞极、双侧前扣带回、双侧腹内侧前额叶、胼胝体中部之间的连接明显增强(P<0.05,FDR校正,见表3、图2)。

图2 全脑功能连接分析结果

表3 HIIT组中与左侧额下回功能连接增强的脑区

2.4 相关性分析

左侧额下回的DC值与HIIT组FMA量表总分的上升呈正相关(r=0.466,P=0.033)。左侧腹内侧前额叶、右侧腹内侧前额叶的FC值与HIIT组FMA量表总分的上升呈正相关(r=0.625,P=0.002;r=0.487,P=0.025)。上述相关分析均使用Spearman方法计算,因此无法呈现散点图。

3.讨论

本研究结果表明在常规康复训练基础上增加HIIT训练能提高脑梗死恢复期患者FMA下肢分数和总评分,提示HIIT可有效改善患者的肢体运动功能。FMA总分无统计学差异,这可能与受试者人数较少有关。这一结果与此前的研究一致,在控制训练频率和持续时间后,跑步机HIIT比单纯的普通康复训练改善脑卒中后运动障碍的效果更好[10]。虽然此前有综述报道跑步机训练对急性和慢性卒中的运动改善效果未达到预期水平[16],但这可能与受试者训练时间过短有关。根据美国运动医学会的指导意见,人体心血管系统适应高强度训练一般需要2～6周,未经训练的受试者需要循序渐进,逐渐适应新的运动负荷,减少受伤的风险[17]。Globas等人针对60岁及以上轻度偏瘫的卒中人群的随机对照试验进一步证实,与传统的物理治疗相比,采取渐进式高强度有氧训练可明显改善卒中人群的步行耐力、步行速度和心肺功能[18]。因此,训练期少于6周可能无法达到显著的改善效果。

高强度训练后运动功能变化的潜在机制尚不完全清楚,可能是多方面的。卒中患者进行高强度训练可以改变心血管健康和代谢反应,训练时神经肌肉招募的增加可能导致骨骼肌氧化能力和效率的提高,以提高运动能力[19]。此外,高强度训练可有效激活皮层下和皮层网络,增加维持肌肉活动所必需的神经输出,促进功能性突触连通性的变化,并通过活动依赖性的神经生长因子的产生和释放促进持续变化,以支持突触和神经功能[20,21]。

度中心性(Degree centrality,DC)是在大规模网络中进行中心性度量最可靠的指标,用于衡量一个节点在网络中的重要程度[14]。它指的是与一个节点直接相连的其他节点的数量,即度数。节点的度数越高,它在网络中的重要程度越高。研究大脑网络节点是如何变化的,以及它们与大脑网络中其余节点的连接特点,可能为解释神经功能重塑的机制提供重要线索。我们基于fMRI研究发现,相较于对照组,HIIT组的右侧中央后回和左侧额下回DC值增高,提示该处的神经元连接更密集、更稳定。左侧额下回通常被认为与语言、情景记忆和认知控制等功能有关,并对运动和视觉刺激敏感[22]。研究表明,左侧额下回含有镜像神经元,可利用视觉观察某项运动或行为,随后模仿执行同一动作[23]。因此,左侧额下回与运动控制密切相关。本研究发现左侧额下回的DC值与HIIT组FMA量表评分的上升呈正相关,提示HIIT训练可能有助于增强左侧额下回局部神经元连接,提高信息传递与处理的效率,改善神经重塑,形成代偿机制,以代偿结构损伤区域的功能,从而提高脑梗死患者的肢体运动能力。

为进一步了解两组受试者左侧额下回功能连接的差异,我们基于ROI的功能连接分析发现,HIIT组左侧额下回与右侧海马旁回、右侧颞极、双侧前扣带回、双侧腹内侧前额叶、胼胝体中部之间的功能连接明显增强,并且左、右侧腹内侧前额叶(ventromedial prefrontal cortex,vmPFC)的FC值与HIIT组FMA量表评分的上升均呈正相关,表明HIIT组运动功能的改善可能与重要脑区的功能连接强化、代偿有关。左侧额下回通过与其他脑区之间功能连接模式的改变,维持相应的功能,这是损伤后的又一个有效的代偿和皮层功能重组的机制。研究发现,vmPFC与奖赏和惩罚有关,被认为是将努力和奖励紧密联系起来的区域,因此能够诱导行为变化并增强运动学习的效果[24]。此外,vmPFC还能够区分不同的奖赏价值和概率,并且在反馈信息和奖惩之间实现加权和综合[25]。这个过程有助于优化运动学习策略,并调整持续学习的动机。运动学习是通过重复训练学习控制和协调运动的过程。另有研究表明,重复训练改善运动的同时,往往伴随着涉及vmPFC和第二体感皮层的躯体记忆和决策网络功能连接的变化[26]。因此,在本研究中,发现左额下回与vmPFC之间功能连接强度与脑梗死患者的肢体运动功能改善有关,这可能是脑梗死后促进运动功能恢复的潜在神经代偿机制,通过激活vmPFC等运动学习相关的脑区,强化运动训练,巩固运动效果。

本研究初步表明,高强度间歇运动训练可能通过激活运动学习相关的神经功能回路改善脑梗死恢复期患者的运动功能,从而提高患者的生活质量。本研究存在一定的局限性。首先,本研究旨在探讨脑梗死恢复期运动障碍患者进行HIIT训练的可行性及有效性,需要进一步探讨HIIT在其他类型卒中以及卒中后不同阶段的可行性。第二,本试验招募的受试者在基线时身体功能水平相对较高,该HIIT方案是否适用于更严重的患者有待进一步研究。第三,本研究样本量较小,需要更大规模的试验来提供更明确的证据来指导临床实践。第四,本研究未进行随访,HIIT训练对脑梗死患者运动功能的长期影响尚不清楚。