维奈克拉治疗老年急性髓系白血病的临床效果及安全性分析

步云文

（济宁市第一人民医院血液科，山东 济宁 272000）

急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）是一种常见的恶性血液系统疾病，发病人群多以65岁以上老年人为主[1]。由于老年患者免疫功能低下、多伴有基础疾病、不良基因组特征频率高等多种因素，难以耐受高强度化疗，而且治疗反应差[2]。近年来，伴随着多种新兴药物的出现和应用，老年AML患者的治疗效果取得重大突破。维奈克拉作为一种具有促进肿瘤细胞凋亡作用的小分子抑制剂，在难治性或复发性AML患者治疗中显示出了较好的效果和应用前景[3]。在既往研究的基础上，本研究选择90例老年AML患者作为观察对象，旨在探讨维奈克拉治疗老年AML的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机数字表法将2020年1月至2022年12月济宁市第一人民医院收治的90例老年AML患者分为观察组和对照组，各45例。观察组患者中男性19例，女性26例；年龄66～80岁，平均年龄（73.65±11.23）岁；病程5～14个月，平均病程（9.54±1.54）个月。对照组患者中男性17例，女性28例；年龄67～81岁，平均年龄（74.13±12.11）岁；病程4～13个月，平均病程（8.53±1.35）个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经济宁市第一人民医院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。纳入标准：①符合《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2017年版）》[4]中AML的诊断标准；②白细胞计数≤25×109/L；③年龄≥65岁；④近6个月内未接受相关治疗。排除标准：①对本研究所用药物过敏者；②有精神疾病或认知障碍者；③传染性疾病患者；④合并严重心、肝、肾等脏器功能病变者；⑤合并其他恶性肿瘤者。

1.2 治疗方法 观察组患者采用阿扎胞苷（四川汇宇制药股份有限公司，国药准字H20193280，规格：100 mg/支）联合维奈克拉片（AbbVie Ireland NL B.V.，国药准字HJ20200055，规格：100 mg/片）方案治疗。第1个疗程：阿扎胞苷第1～7天皮下注射75 mg/（m2·d），1次/d；维奈克拉片第1天100 mg，第2天200 mg，第3～14天400 mg，口服，1次/d。其后疗程阿扎胞苷用法用量同上，维奈克拉片从第1天即400 mg/次开始口服，疗程同上。对照组患者采用高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子（HAG）方案治疗，高三尖杉酯碱（杭州民生药业股份有限公司，国药准字H33020007，规格：1 mL∶1 mg）第1～7天静脉注射0.75 mg/（m2·d），1次/d。阿糖胞苷（瀚晖制药有限公司，国药准字H20054695，规格：100 mg/支）第1～14天皮下注射10 mg/（m2·d），1次/d。人粒细胞刺激因子注射液（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字S20030049，规格：200 μg/瓶）化疗前1天～第14天皮下注射300 μg/（m2·d），1次/d，人粒细胞刺激因子第1次用药在化疗前12 h开始，当中性粒细胞＞30×109/L时，暂停或减少使用人粒细胞刺激因子。14 d为1个疗程，间隔14 d后进行第2个疗程，两组患者均进行2个疗程的治疗。

1.3 观察指标 ①比较两组患者治疗效果。两组患者均于全部疗程完结后第3天观察疗效。显效：治疗后骨髓原始细胞水平＜5%，无须进行输血，未发生髓外白血病，临床症状消失；有效：治疗后骨髓原始细胞水平占比5%～20%，或较治疗前下降超过50%，临床症状得到改善；无效：治疗后骨髓原始细胞水平＞20%，临床症状和体征无改善[5]。②比较两组患者血液指标。采集患者晨起空腹静脉血5 mL，采用五分类血细胞分析仪（希森美康，型号：XN-9000）对血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）及骨髓原始细胞进行检测。③比较两组患者免疫功能指标。采集患者外周静脉血5 mL，采用流式细胞仪（美国Beckmann公司，型号：cytoflex）检测患者治疗前后的CD3+T淋巴细胞百分比、CD4+T淋巴细胞百分比及CD8+T淋巴细胞百分比，计算CD4+/CD8+比值。④比较两组患者不良反应发生情况。不良反应包括胃肠道反应、肝功能指标异常、皮疹及骨髓抑制。各项不良反应发生例数之和/总例数×100%=不良反应发生率。

1.4 统计学分析 本研究中的数据用SPSS 22.0系统处理。以[例(%)]表示计数资料，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；以（）表示计量资料，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。差异有统计学意义以P＜0.05表示。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 观察组患者整体疗效较对照组更佳，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者血液指标比较 治疗前，两组患者Hb、PLT及骨髓原始细胞水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者Hb和PLT水平高于治疗前，骨髓原始细胞水平低于治疗前，且观察组Hb和PLT水平高于对照组，骨髓原始细胞水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血液指标比较 （）

表2 两组患者血液指标比较 （）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数。

组别例数Hb(g/L)PLT(×109/L)骨髓原始细胞(%)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组4580.26±7.4498.36±10.26*77.99±5.13185.81±11.21*24.34±10.5112.06±10.86*对照组4582.75±7.3687.71±6.28*79.94±5.15160.64±10.07*26.37±10.5718.63±6.04*t值1.5965.9381.79911.2040.9143.546 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 两组患者免疫功能指标比较 治疗前，两组患者CD3+T淋巴细胞百分比、CD4+T淋巴细胞百分比、CD8+T淋巴细胞百分比及CD4+/CD8+比值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CD3+T淋巴细胞百分比、CD4+T淋巴细胞百分比及CD4+/CD8+比值高于治疗前，CD8+T淋巴细胞百分比低于治疗前，且与对照组相比，观察组患者CD3+T淋巴细胞百分比、CD4+T淋巴细胞百分比及CD4+/CD8+比值更高，CD8+T淋巴细胞水平更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者免疫功能指标比较 （）

表3 两组患者免疫功能指标比较 （）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

组别例数CD3+T淋巴细胞百分比(%)CD4+T淋巴细胞百分比(%)CD8+T淋巴细胞百分比(%)CD4+/CD8+比值治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组4558.35±4.2969.43±5.87*34.89±3.1342.31±4.47*34.86±3.8626.54±2.37*1.00±0.241.59±0.47*对照组4559.26±4.5664.12±5.26*36.12±3.8538.46±4.21*36.02±4.0131.32±3.24*1.01±0.201.28±0.25*t值0.9754.5191.6634.2061.3987.9880.2183.906 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 观察组患者不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

AML作为一种恶性克隆性疾病，占成人白血病的三分之二左右，尤其在老年人中发病率更高[6]。随着我国进入老龄化社会，老年AML患者越来越多，但受患者年龄大、伴有多种疾病及耐受性低等因素的影响致使疾病化疗难度大，中位生存期只有5～10个月[7]。维奈克拉作为一种强效口服B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）选择性抑制剂，通过直接与Bcl-2的家族蛋白BH3结构域结合，从而刺激线粒体外膜通透性的改变和半胱天冬酶的激活，以达到肿瘤细胞快速凋亡的目的[8]。这表明维奈克拉对老年AML患者更具有抗肿瘤活性和可耐受的安全性。

本研究中，观察组患者疗效优于对照组，不良反应发生率低于对照组，提示维奈克拉联合阿扎胞苷用药效果更好。阿扎胞苷是一种去甲基化药物，能受遗传作用的影响来改善造血功能，Bcl-2具有强大的抗凋亡作用，与维奈克拉联合在AML细胞的增殖中表现出协同抑制作用[9]。本研究结果显示，两组患者治疗后Hb和PLT水平较治疗前提升，且观察组高于对照组，表明联合用药能够更有效地促使Hb和PLT恢复正常。而观察组患者骨髓原始细胞水平在治疗后低于对照组，提示维奈克拉联合阿扎胞苷用药能更好改善患者的造血功能。骨髓原始细胞水平是判断疗效的重要指标，骨髓原始细胞主要依附于患者骨髓中，当其比例超过20%提示造血功能恶化[10]。符丽梅等[11]认为观察组患者骨髓原始细胞水平比例低于治疗前及对照组治疗后，Hb和PLT水平较对照组高，与本研究结果一致。

本研究结果发现，观察组患者CD3+和CD4+T淋巴细胞百分比较对照组高，提示维奈克拉联合阿扎胞苷用药更能提高患者机体的免疫能力。其原因主要是维奈克拉可以直接提高T细胞的造血功能。患者的免疫功能与AML的产生、发展和预后密切相关。CD3+T淋巴细胞主要是检测恶性细胞的来源和其独立性；CD4+T淋巴细胞主要发挥稳定作用，增加机体的耐受性，保持外周环境持续稳定[12]。CD8+T淋巴细胞作为杀伤性细胞，可以直接杀伤白血病细胞，进而达到免疫效果。有研究显示，AML患者的CD8+T淋巴细胞百分比高于健康人群，CD4+/CD8+比值低于健康人群，说明机体免疫功能下降[13]。而本研究结果显示，观察组患者CD8+T淋巴细胞百分比较对照组降低，CD4+/CD8+比值较对照组升高，说明维奈克拉联合阿扎胞苷可改善患者免疫功能，更能促进造血肝细胞功能的分化和恢复能力。

综上所述，维奈克拉联合阿扎胞苷治疗老年AML临床效果好，能提高机体免疫功能，促进血液循环，安全性更高，值得临床应用。