脑卒中后认知障碍风险预测工具的范围综述

夏得月 王清 蒋园园 史慧玲 陈雁

脑卒中后认知障碍（Post-Stroke Cognitive Impairment，PSCI)是脑卒中后患者常见的后遗症状[1]，约1/3的脑卒中后患者存在不同程度的认知能力损害[2]，PSCI与患者死亡风险增加、残疾和依赖程度增加、抑郁情绪发生以及生活质量下降密切相关，给社会带来严重的经济及照护负担[3]。PSCI的明确诊断一般在脑卒中事件后3～6个月，一旦发生难以逆转。因此，早期识别、预防并管理PSCI高危人群至关重要。稳健的PSCI风险预测工具有助于脑卒中后患者的风险分层，为采取针对性的早期预防措施提供决策依据[4]。近年来，开发、验证及应用PSCI风险预测工具的相关研究迅速增多，然而各研究在适用人群、构建方法、验证方法、预测因子、预测效能及临床应用上存在较大异质性。因此，本研究遵循澳大利亚循证卫生保健中心(Joanna Briggs Institute，JBI)提出的范围综述方法学框架[5]，对国内外PSCI风险预测工具的研究现况、研究方法和研究内容进行描述和总结，以期为临床护理实践及未来研究提供参考。

1 资料和方法

1.1 确定研究问题

根据PIPOST模式确定研究问题。①目标人群(Population)：≥18岁的脑卒中患者；②干预措施(Intervention)：脑卒中后患者认知障碍风险预测工具相关证据，包括预测工具的开发、验证及应用；③应用人群(Professional)：临床医护人员；④结局(Outcome)：预测性能评价指标，包括ROC曲线下面积（Area Under the Curve，AUC）、敏感度、特异度等；⑤情景(Setting)：神经内科、随访门诊及社区居家等；⑥证据类型(Type of evidence)：公开发表的前瞻性或回顾性原始研究。

1.2 文献纳入和排除标准

根据确定的研究问题界定文献的纳入和排除标准。纳入标准：①研究对象为≥18岁的脑卒中患者；②研究内容为开发或验证脑卒中后患者认知障碍风险预测工具；③研究设计为前瞻性或回顾性原始研究。排除标准：①非中、 英文文献；②无法获取全文；③未说明预测工具的内容或方法；④重复发表；⑤各类型综述、学位论文、会议摘要及研究方案等。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、the Cochrane Library、CINAHL、Web of Science，检索时限为建库至2022年8月31日。通过主题词和自由词结合的方式进行文献检索，检索范围为标题、摘要及关键词等常用字段。正式检索前，研究团队先在PubMed数据库中进行预检索，在对检索结果分析讨论后，修正检索策略，进行正式检索。以中国知网为例，中文数据库检索式为：（SU%=卒中+中风+脑血管意外+脑梗死+脑梗塞+脑缺血+脑出血+脑血管疾病+中风后）AND（SU%=认知障碍+认知功能障碍+认知功能减退+认知能力下降+认知损伤）AND（SU%=预测+评估+筛查+识别）。以PubMed为例，英文数据库检索式：(“stroke”[MeSH Terms]OR“apoplexy*”[Title/Abstract]OR“cerebrovascular accident*”[Title/Abstract]OR“cerebral infarction*”[Title/Abstract]OR“cerebral ischemia*”[Title/Abstract] OR“cerebral hemorrhage*”[Title/Abstract]OR“cerebrovascular disorder*”[Title/Abstract]OR“post-stroke*”[Title/Abstract])AND（“cognitive dysfunction”[MeSH Terms] OR“cognitive impairment*”[Title/Abstract] OR“cognitive deficit*”[Title/Abstract]OR“cognitive decline*”[Title/Abstract])AND(“risk assessment”[MeSH Terms]OR“predict*”[Title/Abstract]OR“prognos*”[Title/Abstract]OR“assess*”[Title/Abstract]OR“identif*”[Title/Abstract] OR“recogni*”[Title/Abstract])。

1.4 文献筛选及资料提取

由2名经循证护理系统培训的研究人员按照纳入与排除标准独立筛选文献，存在不同意见时，由2名研究人员讨论后，咨询第3名研究人员进行仲裁。2名研究人员独立提取文献资料信息并交叉核对结果数据，提取信息包括作者、发表年份、国家、研究设计、数据来源、研究对象特征、工具名称、工具内容、工具性能评价指标等。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果

初步检索获得文献10277篇，其中中国知网（n=655）、万方数据库（n=1172）、维普中文科技期刊数据库（n=244）、中国生物医学文献数据库（n=74）、PubMed（n=3117）、Embase（n=3636）、The Cochrane Library（n=1103）、CINAHL（n=74）、Web of Science（n=202）。通过NoteExpress软件剔除重复文献后获得文献7393篇，阅读文题和摘要后排除不相关文献7304篇（研究对象、内容、设计不符合，重复文献或重复发表，会议论文、研究方案、案例报告、书籍、个人观点及各类型综述等）；阅读全文复筛后排除63篇文献，主要为研究对象/内容/设计不符合（n=41），无法获取全文（n=1），未说明评估工具的内容或方法(n=1)，会议论文（n=20），预测性能过低（n=1）。最终纳入25篇文献[6-30]，其中英文18篇，中文7篇。

2.2 纳入文献基本特征

纳入的25篇文献发表于2012年—2022年，来自7个国家，其中中国14篇[6-13，16-17，19-20，22-23]、新加坡4篇[17，27-28，30]、意大利2篇[14，29]、韩国2篇[15，26]，英国[18]、挪威[21]及法国[24]各1篇。研究对象多集中在各类型脑卒中患者，尤其是缺血性脑卒中患者。从样本来源来看，单中心研究15项[6-13，16-17，22-23，27-30]，样本量106～1518例；多中心研究10项[14-15，18-21，24-26]，样本量120～3408例；从研究设计来看，21项为前瞻性研究[6-9，11-18，21-27，29-30]，3项为回顾性研究[10，19-20]，1项为混合性研究[28]；从预测工具来看，18项研究[6-12，15-21，23-25，28]基于PSCI危险因素构建风险预测模型并验证，6项研究[13-14，26-27，29-30]在脑卒中急性期采用神经心理评估工具进行风险预测并验证，1项研究[22]既采用了神经心理评估工具预测又构建了风险预测模型。

2.3 预测工具现状

2.3.1 基于神经心理评估工具的PSCI风险预测

7项研究[13-14，22，26-27，29-30]在急性期采用神经心理评估工具对脑卒中后患者的认知功能下降进行预测并验证，主要包括简易精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）[22，30]、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[13-14，22，27，29-30]和美国国立神经疾病和卒中研究院-加拿大卒中网5分钟（NINDS-CSN 5-min）测验[26-27]。MMSE和MoCA是国内外应用最广泛的整体认知评估量表，总分都是30分，其中MMSE对痴呆诊断的敏感度和特异度较高，对轻度认知障碍诊断的敏感度较差；MoCA对轻度认知障碍诊断的敏感度和特异度较高，但对于文盲或受教育程度低的老年人适用性较差；NINDS-CSN 5 min测验总分12分，可用于伴失语、忽视卒中患者认知功能的评估[1]。神经心理评估工具的使用多集中在脑卒中后2周内，以预测脑卒中后3～12个月的PSCI的发生风险。NINDS-CSN 5 min用于预测3个月后[26]和1年后[27]PSCI风险时，最优界值分别为6分和7分，AUC为0.740和0.800，预测3～6个月后发生PSCI的准确率一般；MMSE用于预测3～6个月后PSCI时，最优界值为25或27分，AUC为0.809和0.830，预测准确性较高；MoCA预测PSCI发生风险时，多以21分为界值，预测3～6个月PSCI的AUC集中在0.850～0.902，预测1年PSCI的AUC为0.890，预测性能优于MMSE和NINDSCSN 5 min。详见表1。

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2.3.2 基于 PSCI危险因素的风险预测模型的构建及验证

基于PSCI危险因素的19项研究[6-12，15-25，28]共构建了22个预测模型。模型的构建方法主要包括2类：①采用回归分析方法15项[6-12，16-17，19-20，23-25，28]，其中Logistic回归14项、LASSO回归1项；②采用机器学习算法4项[15，18，21-22]，其中卷积神经网络、随机森林、支持向量机和分类回归决策树各1项。模型呈现形式多样，包括临床风险评分、列线图、回归方程、深度学习模型等，其中12项研究[6-8，12，16-17，19-20，23-25，28]进行了列线图或风险评分的可视化呈现，便于临床医护人员及患者使用。模型的预测因子：包含1～7个变量，涵盖一般资料、临床危险因素、神经影像学信息、神经心理学测试、生物标志物及其他等多个方面。22个模型频次居前5位的预测因子分别是受教育程度（n=9）、年龄（n=9）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分高（n=6）、白质高信号（WMH）分级（n=6）、糖尿病（n=5）。模型的验证包括内部验证和外部验证。22个模型验证中多以内部验证为主，7个模型同时进行了外部验证[15-17，19，25，28]，验证方法主要是10倍交叉验证及Bootstrap重复抽样；6个模型未进行内外部验证[7，9-12，22]，报告数据为模型构建组性能测试结果。预测模型区分度评价方法：①5项研究[6-8，17，24]报告了一致性指数（Concordance Index，C-Index），C-Index在0.793～0.913之间；②18项研究[9-12，15-23，25，28]报告了AUC，AUC在0.732～0.969之间。预测模型的性能评价包括区分度和校准度2部分，仅2个模型同时使用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估模型的校准程度[20，24]。详见表2。

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3 讨论

3.1 脑卒中患者认知障碍早期预警值得关注

我国是脑卒中终身风险最高和疾病负担最重的国家，在既往的临床实践中，医患双方仍多侧重于肢体功能障碍的治疗，较少关注认知障碍，因此PSCI又被称为“被忽视的脑卒中后果”[31-32]。研究发现，脑卒中事件可使认知障碍的风险增加5～8倍[33]，脑卒中后患者3～6个月认知障碍的发生率为31.4%～65.3%，且由于纳入和排除标准、失访人群以及认知评估量表适用性不同导致的偏倚，实际发生率远高于当前研究报道的PSCI发生率[34-36]。与认知功能正常的患者相比，PSCI患者的死亡率明显高于无认知障碍患者，如脑卒中后痴呆患者的5年生存率仅为39%，而同龄无痴呆的脑卒中患者生存率为75%[37]。除此以外，较无认知障碍患者，PSCI显著提高患者的致残率、生活依赖程度，使患者容易产生焦虑、抑郁情绪，降低患者的生活质量和日常生活能力，家庭与社会疾病负担增加，患者回归脑卒中前生活工作艰难[28]。

在明确PSCI诊断前，PSCI病程具有波动性，认知功能下降是可逆转的暂时状态[38]。虽然患者在脑卒中发生后，会短时间内会出现急性的认识功能下降，但随后的几周时间内，由于血管再通、再灌注及脑组织的可塑性等原因，患者的认知功能可能会有所恢复[39]。因此，早期识别PSCI高危人群并实施预防干预，可有效降低PSCI的发生率，对提高患者的生活质量，延长生存时间，减轻疾病负担具有重要意义。

3.2 PSCI风险预测工具仍处于发展阶段，有待临床进一步验证及完善

目前，PSCI风险预测工具主要包括在脑卒中急性期采用神经心理测评工具的评估和基于PSCI危险因素建立预测模型。在急性期的神经心理评估仅需要5～10 min，耗时较短，简单易行，但测试结果可因评估者的主观性而产生较大误差，预测性能总体欠佳，难以实现高危人群的精准识别[40]。其中，被证实具有较好的区分度的MoCA量表[22，30]，AUC值仅为0.821～0.902，且对文盲或受教育程度低的老年人适用性较差[37，41]，准确性及适用性有待进一步提高。

基于危险因素的预测工具能够筛选关键预测因子，为高危人群的早期识别提供精准靶点。然而，现阶段研究报告的关键预测因子差异性较大，临床应用可操作性及科学性有待进一步验证。具体表现为：依赖于脑白质高信号分级、皮质厚度等专科性极强的神经影像学数据，数据的获取及识别存在困难[20]；或涉及尿酸、高敏C反应蛋白等仍缺乏有力证据支持其预测性能的生物标志物[1]，科学性仍有待进一步验证；或缺乏对认知能力下降具有先兆作用的精神行为症状考量[42]，存在高危人群遗漏风险。此外，从整合的报告中可知，现阶段PSCI预测模型的重心多集中在模型的开发上，较少应用于临床，模型评价与验证存在一定程度的缺失及滞后，外推性及泛化性能较差，有待临床实践的进一步验证及完善。

3.3 对未来研究和实践的启示

现阶段PSCI风险预测工具相关研究已取得初步成效，未来PSCI风险预测研究可从以下两个方面深入探究。一方面，挖掘PSCI早期科学、可用的关键预测因子，结合医疗信息系统构建临床简单、实用的预测工具，保证早期预警的精准性及持续性。另一方面，加强预测工具研究的科学性与规范性，在工具的构建及验证时应注意：①开展多中心、大样本研究，减少选择偏倚；②结合临床实际，综合统计学和非统计学方法筛选预测因子，如在文献研究的基础上结合专家意见筛选临床易获取的预测因子，以提升工具的应用性；③丰富预测模型的构建方法，如支持向量机、随机森林决策树等；④完善预测工具的评价与验证，从区分度、校准度等多维度评价模型的预测性能，同时重视模型的验证，充分考察工具的可重复性以及外推性。

4 小结

本研究通过范围综述系统梳理了PSCI预测工具研究设计、预测因子、模型构建、评价验证等多维度特征，为后续研究的进一步开展提出了具体的建议。总体来看，PSCI发生率高、疾病负担较重，早期预警值得关注；现有风险预测工具由于准确性、适用性、应用性、科学性及外推性能等方面的局限，其临床应用仍有待进一步完善及验证。未来研究可结合医疗信息系统，挖掘早期关键预测因子；同时加强研究设计及模型验证等方面的科学性与规范性，构建简单、实用、科学、高效的临床预测工具。