阿加曲班联合阿替普酶治疗急性脑梗死的临床疗效和安全性的系统评价Δ

石岩硕,曹格溪,邱学佳,赵建群,曹 丽,庞国勋,董占军(河北省人民医院药学部,石家庄 050051)

脑梗死指局部脑组织缺血性坏死或软化所致的脑血液循环障碍,并发生相应的神经系统功能缺失[1]。其中急性脑梗死具有起病迅速、病情进展快、致死致残率较高等特点,在我国已成为致居民死亡的重大风险因素。急性脑梗死的临床治疗主要包括静脉溶栓治疗、抗血小板治疗、抗凝治疗和介入治疗等[2]。阿替普酶是第2代溶栓药物,具有溶栓迅速、药效持久等特点,被广泛用于急性脑梗死早期溶栓治疗。阿加曲班是一种新型凝血酶抑制剂,可改善急性脑梗死患者预后,降低死亡率,且安全性较高[3]。目前,阿加曲班与阿替普酶联合治疗急性脑梗死的临床报道逐渐增多,但两药联合应用能否增强临床疗效、是否增加患者出血风险等问题仍存在争议。以往单个报道样本量较小,缺乏系统性的循证医学证据支持。因此,本研究系统评价阿加曲班联合阿替普酶对比单纯使用阿替普酶溶栓治疗急性脑梗死的疗效和安全性,以期从循证学角度出发,帮助临床选择更适宜的联合用药方案。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 诊断标准:参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[4],明确急性脑梗死诊断标准。(1)急性起病;(2)局灶性神经功能缺损,少数为全面神经功能缺损;(3)影像出现责任病灶/体征持续24 h;(4)排除非血管病因;(5)经脑CT或磁共振成像检查排除脑出血。

1.1.2 研究类型:公开发表的阿替普酶联合阿加曲班治疗急性脑梗死的随机对照试验(RCT),不限语种。

1.1.3 研究对象:与急性脑梗死诊断标准相符,并经CT或磁共振成像检查等确诊,年龄18～80岁,发病至接受阿替普酶静脉溶栓的时间≤4.5 h。

1.1.4 干预措施:对照组患者单纯使用阿替普酶0.9 mg/(kg·d)静脉溶栓治疗;观察组患者在对照组基础上加用阿加曲班治疗7 d(阿加曲班前2 d为60 mg/d,后5 d为20 mg/d)。疗程均为7 d。

1.1.5 结局指标:(1)临床疗效指标。根据美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分[5]制定疗效评估标准,痊愈,NIHSS评分减少≥90%;显效,NIHSS评分减少45%～<90%;有效,NIHSS评分减少17%～<45%;无效,NIHSS评分减少<17%;总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。(2)安全性指标为不良反应发生率。

1.1.6 排除标准:非RCT研究;重复发表的文献;综述、会议论文;样本量<20例的研究;入院前进行过抗凝及溶栓治疗的患者;全文资料无法搜集的文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP),检索时间为建库至2021年10月。英文检索词包括“argatroba”“alteplase”“cerebral infarction”“ACI”“brain infarction”“random”和“blind”;中文检索词包括“急性脑梗死”“阿替普酶”“阿加曲班”“脑卒中”“随机”和“盲法”。

1.3 资料提取与质量评价

由2名研究者独立进行文献筛选并确定是否纳入。提取的资料信息包括题目、作者、对象、方法、措施、结局、盲法和分配隐藏等。由2名研究者根据Cochrane偏倚风险评估工具[6]进行质量评价,评价内容包括随机序列方法、分配隐藏、盲法、数据完整性和其他偏倚。方法学由双人单独评价质量情况,意见不同时加入第3人共同判断。

1.4 统计学方法

使用RevMan 5.3软件进行统计分析,纳入计数资料包含总样本量、总有效病例数、痊愈病例数、显效病例数、无效病例数和发生不良反应病例数,采用相对危险度(RR)及其95%CI表示。若各研究结果间无统计学异质性(I2≤50%,P≥0.01),采用固定效应模型进行分析;若各研究结果间有统计学异质性(I2>50%,P<0.01),则采用随机效应模型进行分析。采用森林图标识各数据的分析结果,采用倒漏斗图评估发表偏移[7]。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程与纳入研究的基本信息

经过去重和剔除不合格文献,最终纳入符合要求RCT文献共15篇[8-22],筛选流程见图1。15篇文献共15项临床研究,汇总病例1 421例(观察组707例,对照组714例);观察组样本量为30～60例;观察组和对照组均采用阿替普酶静脉溶栓配合基础治疗,观察组在对照组基础上联合阿加曲班治疗,见表1。

表1 纳入研究的基本信息Tab 1 General information of included literature

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入研究的偏倚风险评价

15项RCT研究中,11项研究使用随机分组方法(其中9项[8,10-11,13-16,18,20]使用了随机数字表法分组,2项[9,17]使用随机分组),4项研究[12,19,21-22]未报告详细分组方式;所有研究均未提及盲法,数据报告完整,无失访和减员。纳入研究的偏倚风险评价见图2。

A. 风险偏倚汇总;B. 风险偏倚评估。A. risk of bias summary;B. risk of bias graph.图2 纳入研究的偏倚风险评价Fig 2 Bias risk assessment of included literature

2.3 临床疗效

2.3.1 总有效率:12项研究[8-15,19-22]报告了总有效率,检验异质性(P=1.00,I2=0%)后采用固定效应模型。Meta分析结果显示,观察组患者的总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.18,95%CI=1.13～1.24,P<0.000 01),见图3。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.3.2 痊愈率:10项研究[9-10,12-15,19-22]报告了痊愈率,检验异质性(P=0.18,I2=29%)后采用固定效应模型。Meta分析结果显示,观察组患者的痊愈率显著高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.48,95%CI=1.23～1.79,P<0.000 1),见图4。

图4 两组患者痊愈率比较的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparison of recovery rate between two groups

2.3.3 显效率:12项研究[8-15,19-22]报告了显效率,检验异质性(P=1.00,I2=0%)后采用固定效应模型。Meta分析结果显示,观察组患者的显效率显著高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.23,95%CI=1.07～1.41,P=0.004),见图5。

图5 两组患者显效率比较的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of comparison of significant rate between two groups

2.3.4 无效率:6项研究[8,13-15,20-21]报告了无效率,检验异质性(P=0.99,I2=0%)后采用固定效应模型。Meta分析结果显示,观察组患者的无效率显著低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.20,95%CI=0.06～0.68,P=0.01),见图6。

图6 两组患者无效率比较的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of comparison of ineffective rate between two groups

2.3.5 NIHSS评分:12项研究[8-11,13,15-19,21-22]报告了NIHSS评分,检验异质性(P<0.000 01,I2=88%)后采用随机效应模型。Meta分析结果显示,观察组患者的NIHSS评分显著低于对照组,差异有统计学意义(MD=-1.68,95%CI=-1.99～-1.38,P<0.000 01),见图7。

图7 两组患者NIHSS评分比较的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of comparison of NIHSS score between two groups

2.4 不良反应

阿加曲班与阿替普酶联合应用的出血性不良反应一直是临床关注的重点,本研究针对两药联合应用的不良反应情况进行了详细分析,结果如下。

2.4.1 不良反应发生率:7项研究[10,12,14,16-17,21-22]报告了不良反应,Meta分析结果显示,两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(RR=0.88,95%CI=0.64～1.22,P=0.46),见图8。

图8 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析Fig 8 Meta-analysis of comparison of adverse reactions between two groups

2.4.2 不良反应分类:阿加曲班与阿替普酶联合治疗急性脑梗死的不良反应主要为出血,更细化地分为消化道出血、脑出血、皮肤出血、牙龈出血和鼻出血。结果显示,两药联合应用的出血反应总病例数较少,病例数最多的为牙龈出血和脑出血,见表2。各类别不良反应的样本量较少,且数量无较大差异,进行Meta分析意义性不大。由此可见,观察组与对照组患者各类不良反应的发生情况相似。

表2 不良反应分类信息(例)Tab 2 Adverse reaction classification information(cases)

2.5 发表偏倚评估

总有效率的漏斗图显示,纳入的15项研究均匀分布于漏斗图中线两侧,表明本研究结果无明显发表偏倚,见图9。

图9 总有效率的漏斗图Fig 9 Funnel plot of total efficiency

3 讨论

阿替普酶是一种强效纤维蛋白溶栓药物,通过将血纤蛋白与纤溶酶原结合溶解血栓,同时可以促进血纤蛋白分解酶的合成[23]。阿加曲班能够选择性地与凝血酶催化活性位点结合, 有效抑制血小板黏附、聚集和释放,并下调各种导致炎症和血栓的细胞因子的表达,减少梗死区进展扩大[24-25]。现有临床报道急性脑梗死患者使用阿替普酶溶栓后加用阿加曲班抗凝治疗,该治疗方案能否改善急性脑梗死患者的预后,同时是否会增加出血风险,上述问题一直在临床存在较大争议,需要循证学证据支持。

本研究系统评价了阿加曲班联合阿替普酶治疗急性脑梗死对比单纯使用阿替普酶的疗效和安全性,结果显示,观察组患者的总有效率、痊愈率和显效率均高于对照组,NIHSS评分和无效率均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。

本次系统评价的方法学局限性包括:样本间年龄水平存在差异;纳入文献质量较低;未使用分配隐藏;样本量偏小等。

综上所述,阿加曲班联合阿替普酶治疗急性脑梗死的疗效显著优于单纯使用阿替普酶,且安全性相当。本研究为治疗急性脑梗死的新联合用药方案提供了循证学证据。