中药坤康粉治疗宫颈持续性高危型人乳头瘤病毒感染的疗效观察Δ

姬晓丽,张桂平,司 晴,陈葆芳,王桂华(衡水市中医医院妇科,河北 衡水 053000)

人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)是一种寄宿于人体内的小分子DNA病毒,临床上一般将其分为低危型和高危型2类,其中低危型HPV(LR-HPV)主要引发湿疣或宫颈上皮内低度病变,而高危型HPV(HR-HPV)持续感染会引起宫颈上皮内高度病变甚至宫颈癌,严重威胁女性健康[1-2]。通常从HR-HPV感染到诱发宫颈上皮内瘤变(CIN),再发展到宫颈癌,需要5～20年时间[3]。故对宫颈持续性HR-HPV感染予以积极治疗,控制病情进展,对降低患者宫颈癌发生风险、改善其预后意义重大。目前,临床针对宫颈持续性HR-HPV感染主要采用西药治疗,但随着中医在临床中的推广应用,中医治疗HR-HPV感染也逐渐受到重视。HR-HPV感染在中医中无特定病名,根据其临床症状,一般将之归于“带下病”范畴,主要是湿热毒邪浸淫于体,下注冲任,聚于子门,日久则发为病[4-5]。中医对于HR-HPV感染的治疗,讲究清热除湿、去热除毒[6]。中药治疗HR-HPV感染可以获得一定效果,已成为当前研究热点。中药坤康粉是我院根据国医大师周仲英“带下病”病机理论并结合多年临床经验自拟的中药方,由7种中药研磨成粉所制,具有清热燥湿、泻火解毒之效。本研究旨在探讨中药坤康粉对宫颈持续性HR-HPV感染的疗效,以期为临床提供新的治疗依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择2020年6月至2021年12月于我院治疗的114例HR-HPV感染患者。(1)纳入标准:间隔6个月的连续2次宫颈脱落细胞检测均为HR-HPV阳性,且HPV基因分型为高危型;带下量多、色浊,气味异常,阴部瘙痒,符合《中医妇科常见病诊疗指南》[7]中带下病的诊断标准,证型为湿热证;年龄≤60岁;入组前3个月无相关治疗;患者及家属均签署知情同意书。(2)排除标准:低危HPV感染者;使用过免疫抑制剂者;合并心、肝、肾功能异常者;合并高级别鳞状上皮内病变、鳞状细胞癌及其他恶性肿瘤者;妊娠期及哺乳期妇女;存在血液系统疾病者;合并精神系统疾病,存在认知功能障碍者;正接受其他临床研究者。将114例患者按随机数字表法分为对照组和观察组,每组57例。对照组患者年龄23～60岁,平均(42.67±9.51)岁;生育次数1～4次,平均(1.56±0.43)次;人工流产次数0～5次,平均(1.63±0.48)次。观察组患者年龄21～59岁,平均(41.38±10.02)岁;生育次数1～5次,平均(1.60±0.45)次;人工流产次数0～4次,平均(1.59±0.46)次。两组患者一般资料相似,同质可比。

1.2 方法

对照组给予重组人干扰素α2b凝胶(规格:1.0×105IU/g,5 g/支)外洗治疗,将该凝胶滴入宫颈患处,1次1支(5 g),每2日给药1次。观察组患者在对照组的基础上加用中药坤康粉,药方组成:苦参15 g,黄连15 g,黄柏15 g,蛇床子15 g,血竭10 g,冰片10 g,大黄10 g;将坤康粉水煎剂取100～150 mL冲洗宫颈患处,每2日给药1次,与重组人干扰素α2b凝胶交替使用。两组患者均于月经干净后第3日开始用药,经期停用,共治疗4个月经周期,治疗期间禁止性生活。

1.3 观察指标

(1)HPV与液基薄层细胞学(TCT)检测:刷取患者宫颈管内壁脱落上皮细胞,置于保存液中送检。①HPV检测,采用第2代杂交捕获法(HC2)检测,HPV阳性判断标准为HC2比值≥1.0;②TCT检测,根据国际癌症协会涂片细胞分类法(TBS)报告系统判定诊断标准,将结果分为正常和异常。(2)中医证候积分:参考《中药新药临床研究指导原则:试行》[8],评估两组患者治疗前后的中医证候积分,主证包括带下异常、脘腹胀闷、口渴少饮和阴中灼热,次症包括肢体困重、腹胀满和小便涩痛。各项评分均分为0、2、4及6分,得分越高表示证候越明显。(3)阴道菌群状况:于治疗前后检测两组患者阴道分泌物pH,pH≤4.5为正常;观察阴道分泌物革兰染色情况,记录革兰染色Nugent评分(≤3分为正常);统计阴道菌群恢复率,即在满足pH≤4.5、革兰染色Nugent评分≤3分的情况下,乳酸杆菌为优势菌群,过氧化氢酶、唾液酸苷酶均为阴性,菌群达到10～999个细菌数/油镜。(4)免疫指标:采用流式细胞仪检测两组外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+)水平,采用酶联免疫吸附试验检测免疫细胞调节因子白细胞介素(IL)2、IL-6水平。(5)记录两组患者治疗期间不良反应发生情况;两组患者完成治疗后均随访1年,统计其治疗后1年复发率。

1.4 疗效评定标准

痊愈:HC2比值<1.0;显效:与治疗前相比,HC2比值降低≥60%;有效:与治疗前相比,HC2比值降低30%～<60%;无效:未达到上述标准[9]。总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

观察组患者的临床治疗总有效率为87.72%,高于对照组的71.93%,差异有统计学意义(χ2=4.412,P=0.036),见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 TCT结果比较

治疗前,两组患者的TCT结果正常率均为0%。治疗后,观察组、对照组患者的TCT结果正常率分别为50.88%(29/57)、35.09%(20/57),两组患者的TCT结果正常率高于治疗前,且观察组患者高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 中医证候积分比较

治疗后,两组患者的中医证候积分均低于治疗前,且观察组患者低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较分)Tab 2 Comparison of TCM syndrome integral between two groups before and after treatment points)

2.4 阴道菌群状况比较

治疗后,两组患者的阴道分泌物pH及革兰染色Nugent评分均较治疗前降低,差异均有统计学意义(P<0.05);且观察组患者的阴道分泌物pH及革兰染色Nugent评分低于对照组,阴道菌群恢复率高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后阴道菌群状况比较Tab 3 Comparison of vaginal flora status between two groups before and after treatment

2.5 T淋巴细胞亚群及免疫细胞调节因子水平比较

治疗后,两组患者的CD3+、CD4+和IL-2水平均高于治疗前,IL-6水平均低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05);且观察组患者的CD3+、CD4+和IL-2水平高于对照组,IL-6水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群及免疫细胞调节因子水平比较Tab 4 Comparison of T lymphocyte subsets and immune regulatory factors levels between two groups before

2.6 不良反应及复发情况比较

观察组与对照组患者治疗不良反应发生率及复发率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组患者治疗不良反应发生情况及复发情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions and relapse between two groups [cases (%)]

3 讨论

中医认为,HR-HPV感染病位在胞宫,其主要病机为任脉受损、带脉失约,主要病因为脾虚肝郁,湿热毒聚于体内不出,湿邪下注,湿毒聚于胞宫[10]。《傅青主女科》中记载“妇人有带下而色黄者……其气腥秽,所谓黄带是也。夫黄带乃任脉之湿热也”,又记载“夫带下俱是湿证”。故湿邪是宫颈持续性HR-HPV感染的主要病理要素,湿浊内蕴,易热化,湿热下注,日久成毒,蕴于阴部,胞宫受侵,伤于任带,最终导致带下异常。宫颈持续性HR-HPV感染为本虚标实之证,湿、热、毒、虚是其致病因素,对其治疗应以清热补气、化湿解毒为原则[11]。坤康粉是我院治疗带下病所用中药,在前期临床应用中已见到效果。本研究将中药坤康粉用于宫颈持续性HR-HPV感染患者,并设立常规西医治疗的对照组进行对照观察,结果显示,治疗后,观察组患者的临床治疗总有效率、TCT结果正常率及中医证候积分均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),提示在西药治疗基础上加用中药坤康粉治疗宫颈持续性HR-HPV感染,能够更好地降低患者的病毒载量,提升HR-HPV转阴率,减轻中医证候,获得更加满意的治疗效果。分析原因,本研究采用的中药坤康粉中,苦参、黄连味苦性寒,有清热燥湿、泻火解毒的功效,用于赤白带下、阴肿阴痒等,可治带下湿热证;黄柏归肾、膀胱经,善于清除下焦湿热,有清热燥湿、泻火除蒸的作用;蛇床子性温味辛,有祛风除湿之效,多用于妇科疾病的治疗;血竭活血定痛,生肌收敛;冰片通窍散郁,去翳明目,消肿止痛;大黄归肝、胃、大肠和脾经,味苦,具有泻下攻积、活血解毒、清热泄湿之效;全方共奏清热活血、化湿解毒之效。

机体发生HR-HPV感染后,免疫系统在病毒刺激下会被激活,进行免疫监视,并清除HPV,因此,强大的免疫系统是清除HR-HPV、避免HR-HPV持续感染的重要保障[12]。相关研究结果指出,宫颈持续HR-HPV感染者宫颈微环境稳态平衡被打破,宫颈局部免疫防御能力下降[13]。T淋巴细胞是机体细胞免疫系统的重要组成部分,其介导的细胞免疫反应在抗病毒中发挥着重要作用,尤其是CD4+T淋巴细胞,通过识别可溶性抗原、参与免疫细胞及抗体激活和生成、辅助免疫活性细胞来发挥抗病毒作用[14]。T淋巴细胞亚群反映了机体抗肿瘤免疫状态的总体水平,当T淋巴细胞亚群失衡时,HR-HPV可于上皮细胞中合成颗粒分子,躲开免疫系统监测,将自身蛋白整合到宿主基因中,影响宿主细胞基因组合,使HR-HPV感染持续存在[15]。此外,有研究结果表示,HPV感染人群有Th1向Th2漂移现象,即感染者出现免疫功能下降和免疫监视减弱[16]。IL-2是由Th1分泌的一类细胞因子,可以杀灭入侵机体的病原体,起到抗病毒及免疫调节作用[17]。IL-6主要由Th2分泌,可抑制免疫系统抗病毒、抗肿瘤作用[18]。本研究中,治疗后观察组患者的CD3+、CD4+和IL-2水平均高于对照组,IL-6水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),提示中药坤康粉治疗可以改善宫颈持续性HR-HPV感染患者的免疫功能。苦参、黄柏具有调节免疫功能、抗病毒、抗炎和抗肿瘤效果[19-20];大黄可以调节T细胞亚群水平及巨噬细胞免疫活性,抑制IL-6[21];血竭能够起到机体免疫调节作用,并具有抗炎功效[22]。中药坤康粉可以调节宫颈持续性HR-HPV感染患者的局部免疫细胞因子水平,改善机体免疫功能,这可能是其具有抗HR-HPV效果、调节病理状态的重要机制。HR-HPV感染可引起阴道厌氧菌过度生长,使得阴道菌群失调,而这又会导致局部细胞对HR-HPV的敏感性增强[23]。故还需关注宫颈持续HR-HPV感染患者阴道微生态菌群状况。本研究结果显示,治疗后观察组患者的阴道分泌物pH及革兰染色Nugent评分均低于对照组,阴道菌群恢复率高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),提示加用中药坤康粉治疗能够更好地改善宫颈持续HR-HPV感染患者的阴道菌群平衡性。考虑除了与中西医联合治疗增强抗HR-HPV效果有关外,还可能是中药坤康粉调节患者自身免疫功能所致。两组患者的不良反应发生率、治疗后1年复发率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),提示采用中药坤康粉治疗不会明显增加不良反应,但在降低复发率方面无明显改善效果,也考虑与本研究随访时间不长有关,能否降低远期复发率可延长随访时间进一步分析。

综上所述,采用中药坤康粉治疗宫颈持续性HR-HPV感染患者,可以有效调节其免疫功能,提升机体抵抗力和HR-HPV转阴率,减轻中医证候,增强治疗效果,且治疗安全性较佳。