艾考糊精腹膜透析液的快速卫生技术评估Δ

那一凡,张亚同,李 婷,谭 玲(北京医院药学部,药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室,国家老年医学中心,中国医学科学院老年医学研究所,北京 100730)

目前,国内长期应用的腹膜透析液主要有葡萄糖腹膜透析液、碳酸氢盐腹膜透析液和氨基酸腹膜透析液,其均以葡萄糖作为渗透剂,通过晶体渗透压发挥透析作用。但葡萄糖腹膜透析液在临床使用中存在局限性,如较高浓度的葡萄糖暴露会影响患者血糖,增加胰岛素抵抗,导致血脂异常及心血管事件风险;生物相容性差,该类腹膜透析液灭菌过程中产生的葡萄糖降解产物(GDP)和乳酸会对患者腹膜造成损害(糖毒性);小分子介质易被人体吸收,难以维持较长时间的渗透梯度而致超滤量下降。艾考糊精腹膜透析液是一种由高分子水溶性葡萄糖聚合物组成的等渗透析液,目前国内市场上有7.5%艾考糊精腹膜透析液[1]。该药自1994年问世以来在国外已广泛应用多年,期间积累了大量高质量的临床数据。我国于2021年8月25日批准艾考糊精腹膜透析液上市,使腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)患者不再仅依赖于传统的葡萄糖腹膜透析液,让PD(尤其是合并糖尿病)患者拥有了更多的选择[2-3]。

艾考糊精相比于葡萄糖,具有较大分子质量,不易被腹膜吸收,并通过产生的胶体渗透压差发挥经腹膜毛细血管的超滤作用。此外,艾考糊精腹膜透析液不含葡萄糖,可减少患者腹膜葡萄糖暴露量,更适合于血糖控制不佳的PD患者,并有利于延长透析患者的生存期[4]。本研究基于快速卫生技术评估(health technology assessment,HTA),对艾考糊精腹膜透析液应用于PD患者的安全性、有效性和经济性进行综合评价,以期为决策者提供该药的临床获益、风险及经济学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型:HTA报告、系统评价(SR)/Meta分析和药物经济学研究。

1.1.2 研究对象:需要PD的患者。

1.1.3 干预/对照措施:干预组患者使用艾考糊精腹膜透析液单药或联合其他透析液进行PD治疗,剂量和疗程不限;对照组患者使用葡萄糖腹膜透析液、氨基酸腹膜透析液或碳酸氢盐腹膜透析液进行PD治疗,剂量和疗程不限。

1.1.4 结局指标:净超滤量、空腹血糖和总胆固醇水平等。

1.1.5 安全性指标:PD相关腹膜炎、皮疹和总不良反应的发生率。

1.1.6 排除标准:综述及会议摘要;干预/对照措施不符合标准;内容与本研究无关;无法获得全文的文献;非临床研究和基础性实验研究。

1.2 文献检索策略

计算机系统检索 PubMed、Embase、the Cochrane Library、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库和国内外HTA机构官方网站。为全面获取有关研究,使用“艾考糊精”和“icodextrin”分别作为中/英文数据库的关键词进行主题检索。检索时限为建库至 2022年6月,语言限定为中文和英文。

1.3 文献筛选、提取数据、质量评价及结果分析

2名研究者独立完成文献检索、筛选、资料提取等工作,并交叉核对。如遇分歧,与第三方讨论后解决。需要提取的内容包括纳入研究的基本信息、样本量、干预措施、结局指标和结论等。所有纳入的文献均需进行质量评价:分别使用HTA报告清单、“A Measure Tool to Assess Systematic Reviews”(AMSTAR-2)量表[5]和卫生经济学评价报告规范(CHEERS)推荐的风险评估标准[6]对HTA报告、SR/Meta分析和药物经济学研究进行质量评价。AMSTAR-2量表共16个评价条目,各条目选项为“符合”“部分符合”和“不符合”3种,依次按“2”“1”和“0”计分,0～16分为低等质量,17～28分为中等质量,29～32分为高等质量;CHEERS量表共涉及24个评价条目,选项为“是”或“否”。最终采取定性描述的方法,将文献中的结论汇总。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到文献981篇,剔重及阅读文题和摘要后得到21篇,进一步获取全文进行复筛,最终纳入7篇文献,包括SR/Meta分析6篇、药物经济学研究1篇,没有HTA报告被纳入,见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

纳入的SR/Meta分析和药物经济学研究的基本特征见表1—2,质量评价结果见表3—4。本研究所纳入文献的质量总体较好。

表1 纳入的SR/Meta分析文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included SR/Meta-analysis

表2 纳入的经济学研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included economics researches

表3 纳入的SR/Meta分析文献的质量评价Tab 3 Quality evaluation of included SR/Meta-analysis

表4 纳入的经济学研究的质量评价Tab 4 Quality evaluation of included economics researches

2.3 有效性评价

共6项研究[7-12]对艾考糊精腹膜透析液应用于PD患者的有效性进行了SR/Meta分析,有效性指标包括净超滤量、空腹血糖和总胆固醇水平等。

2.3.1 净超滤量:3项研究[9,11-12]分析了艾考糊精腹膜透析液在PD患者中的净超滤量,结果显示,与葡萄糖腹膜透析液组相比,使用艾考糊精腹膜透析液治疗的PD患者的净超滤量显著增加,即使在腹膜透析功能被评价为高转运、高平均转运和低平均转运的PD患者中也是如此。Qi等[9]的研究结果提示,艾考糊精腹膜透析液组在长时间留腹期间患者的超滤失败发生率显著低于葡萄糖腹膜透析液组,超滤效率比显著升高。Goossen等[11]对患者PD周期的亚组分析结果显示,患者PD周期在6个月以内时,艾考糊精腹膜透析液组的超滤量显著高于葡萄糖组,差异有统计学意义(P<0.001);但PD周期在1～2年时,两组患者超滤量的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2 空腹血糖:3项研究[7,10-11]分析了艾考糊精腹膜透析液降低PD患者空腹血糖水平的作用,结果显示,艾考糊精腹膜透析液与葡萄糖腹膜透析液在降低空腹血糖水平方面的差异无统计学意义(P>0.05)。Goossen等[11]的Meta分析纳入了两组患者的糖化血红蛋白水平,结果也显示,差异无统计学意义(P>0.05)。但上述3项研究中,有2项研究[8,11]所纳入的随机对照试验之间具有较大的异质性(I2=84%)。

2.3.3 总胆固醇和三酰甘油:3项研究[7,10-11]分析了艾考糊精腹膜透析液降低PD患者总胆固醇水平的作用,结果显示,与葡萄糖腹膜透析液组相比,艾考糊精腹膜透析液组患者血浆总胆固醇水平显著降低,差异有统计学意义(P=0.008)。但卢志等[10]的Meta分析结果显示,艾考糊精腹膜透析液组与葡萄糖腹膜透析液组患者血浆总胆固醇水平的差异无统计学意义(P>0.05)。4项研究[7-8,10-11]结果显示,艾考糊精腹膜透析液与葡萄糖腹膜透析液在降低血浆三酰甘油水平方面的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.4 腹膜肌酐清除率和尿素清除率:4项研究[7,9-11]结果显示,艾考糊精腹膜透析液组PD患者的腹膜肌酐清除率显著高于葡萄糖腹膜透析液组,差异有统计学意义(P<0.05)。但Cho等[12]的研究结果却显示,艾考糊精腹膜透析液与葡萄糖腹膜透析液在提高腹膜肌酐清除率方面的差异无统计学意义(P>0.05)。5项研究[7,9-12]的结果提示,艾考糊精腹膜透析液组PD患者的腹膜尿素氮清除率显著高于葡萄糖腹膜透析液组,差异有统计学意义(P<0.000 1)。

2.3.5 全因死亡率:2项研究[10,12]结果显示,葡萄糖腹膜透析液组与艾考糊精腹膜透析液组患者全因死亡率的差异无统计学意义(P>0.05)。Goossen等[11]对长周期透析患者的亚组(持续透析1～2年的患者)分析结果显示,艾考糊精腹膜透析液组患者的全因死亡率低于葡萄糖腹膜透析液组,但差异无统计学意义(P=0.06)。

2.3.6 残余肾功能和技术存活率:2项研究[10,12]结果显示,艾考糊精腹膜透析液组与葡萄糖腹膜透析液组患者治疗期间的残余肾功能、尿量比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。2项研究[11-12]结果显示,艾考糊精腹膜透析液组与葡萄糖腹膜透析液组患者技术存活率的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.7 其他指标:Goossen等[11]对患者血清钠含量进行了分析,结果显示,艾考糊精腹膜透析液可明显降低患者血清钠含量,降低水钠潴留事件发生率。Huang等[8]对患者血浆游离脂肪酸含量进行了分析,结果显示,艾考糊精腹膜透析液组患者体内游离脂肪酸含量高于葡萄糖腹膜透析液组,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 安全性评价

共4项研究[9-12]对艾考糊精腹膜透析液应用于PD患者的安全性进行了SR/Meta分析,安全性指标包括PD相关腹膜炎发生率、皮疹发生率和总不良反应发生率。3项SR/Meta分析[9,11-12]结果显示,艾考糊精腹膜透析液与葡萄糖腹膜透析液组患者PD相关腹膜炎的发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。2项研究[9,11]结果显示,艾考糊精腹膜透析液组与葡萄糖腹膜透析液组因使用腹膜透析液发生不良反应而停药的患者所占比例比较,差异无统计学意义(P>0.05)。1项研究[9]结果显示,艾考糊精腹膜透析液组患者的皮疹发生率显著高于葡萄糖腹膜透析液组,差异有统计学意义(P=0.001);但Cho等[12]的Meta分析结果与之相反。3项SR/Meta分析[9-11]结果显示,艾考糊精腹膜透析液组与葡萄糖腹膜透析液组PD患者总不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 经济性评价

1项由澳大利亚学者于2003年发表的研究[13]结果显示,与仅应用葡萄糖腹膜透析液的患者相比,应用艾考糊精腹膜透析液的PD患者转入血液透析的时间平均延长1.21年。由于PD治疗的年成本低于血液透析治疗,因此,艾考糊精腹膜透析液通过延长透析患者的生存期,使每例患者每年节省3 683美元医疗开支。该研究指出,尽管艾考糊精腹膜透析液相较于葡萄糖腹膜透析液成本更高,但其可推迟患者转为血液透析的时间,仍具有较高的成本效益,尤其是对净超滤量较低的患者。

3 讨论

自1994年在英国上市以来,艾考糊精腹膜透析液的使用范围已扩大至全世界约55个国家和地区。在发达国家,甚至>50%的患者在首次PD时就选择艾考糊精腹膜透析液[14]。尽管与葡萄糖腹膜透析液相比,艾考糊精腹膜透析液成本增加,但其具有在长时间留腹期间比葡萄糖腹膜透析液超滤作用维持时间更长(8～16 h)的优势。此外,使用葡萄糖腹膜透析液的患者每日经腹膜吸收100～300 g葡萄糖,不仅会导致胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等代谢问题,而且高浓度的葡萄糖会使腹膜发生病理改变,进一步造成超滤量降低,而艾考糊精腹膜透析液含糖量少、吸收率低,有利于改善代谢紊乱症状[15-16]。

英国《肾脏协会腹膜透析临床指南》[17]中推荐,为保证患者超滤量,避免流体回流,高转运或高平均转运类型的患者应考虑使用艾考糊精腹膜透析液(1A级证据);为延缓腹膜功能降低,应尽可能避免使用高渗葡萄糖腹膜透析液(3.86%或2.27%),长期透析患者推荐使用艾考糊精腹膜透析液(1B级证据)。国际腹膜透析学会腹膜透析超滤管理特设委员会和《腹膜透析欧洲最佳实践指南》建议,在高转运体型患者中长期使用艾考糊精腹膜透析液[18-19]。

本研究通过快速HTA的方法,探究了艾考糊精腹膜透析液用于PD患者的有效性、安全性和经济性。(1)有效性方面,与葡萄糖腹膜透析液相比,艾考糊精腹膜透析液能够显著增加患者超滤量,在长时间留腹期间能够降低患者超滤失败的风险,提高腹膜尿素清除率,降低患者体内游离脂肪酸含量,并且越早使用艾考糊精腹膜透析液,患者获益可能越大。在降低患者三酰甘油水平和腹膜肌酐清除率方面,各研究结果尚不统一,但总体证据倾向于艾考糊精腹膜透析液具有优势。可能是由于个别SR/Meta分析纳入的研究本身异质性较大或各研究的测量单位和标准不同所致。从目前的研究结果来看,艾考糊精腹膜透析液在降低空腹血糖、糖化血红蛋白、体重以及提高患者技术生存率、保护残余肾功能方面,相较于葡萄糖腹膜透液无明显优势。(2)安全性方面,使用艾考糊精腹膜透析液的患者与使用葡萄糖腹膜透析液的患者在PD相关腹膜炎发生率和总不良反应发生率方面比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。尽管艾考糊精腹膜透析液最显著的不良反应为皮肤超敏反应(通常表现为轻度或中度银屑病样的黄斑疹),但在纳入的2项研究中,关于艾考糊精腹膜透析液导致皮疹的不良反应结果并不一致。(3)经济性方面,本研究纳入的经济学评价时间较早(2003年),且仅针对澳大利亚市场。艾考糊精腹膜透析液在我国是2021年上市的新药,加之我国与澳大利亚的医疗体系有较大差异,因此,艾考糊精腹膜透析液在我国是否具有经济性仍需要更多本国的经济学研究予以验证。

综上所述,艾考糊精腹膜透液在增加患者超滤量、提高腹膜尿素清除率、降低游离脂肪酸水平方面优于葡萄糖腹膜透析液。在降低患者三酰甘油水平和腹膜肌酐清除率方面结论尚不统一,需要更多更全面的临床研究进一步论证。而在降低空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油和体重等方面,艾考糊精腹膜透液没有显著优势。安全性方面,艾考糊精腹膜透析液在PD相关腹膜炎发生率和总不良反应发生率等安全性指标方面,不劣于葡萄糖腹膜透液。皮疹可能是艾考糊精腹膜透析液的不良反应之一,但Wolfson等[20]和Goldsmith等[21]的研究结果均提示,艾考糊精腹膜透析液引起的皮疹一般发生于治疗早期,呈自限性,在停药后通常没有后遗症或严重不良反应事件发生。尽管在经济性方面,艾考糊精腹膜透析液能够推迟PD患者转入血液透析的时间,具有较高的成本效益,但尚缺乏其在我国市场的经济性评价。