隐球菌性脑膜炎26例临床分析

杨变转　程美龄　王志芳　冯晋杰　陈英

【摘要】  目的    分析隱球菌性脑膜炎临床特点、危险因素、治疗策略和转归情况等，为临床诊断和治疗提供帮助。方法    对中国人民解放军联勤保障部队第985医院2010年1月—2022年1月期间感染科收治的26例隐球菌性脑膜炎患者的临床资料进行回顾性分析和汇总。结果    患者大多有慢性基础疾病，以风湿免疫性疾病为主，多以头痛、发热和呕吐为主要临床表现，颅内压偏高，脑脊液白细胞、蛋白增高，糖、氯化物降低，脑脊液隐球菌涂片及培养是诊断的主要手段，治疗药物毒性较大，常出现肾毒性，病死率高。结论    隐球菌性脑膜炎临床表现缺乏特异性，预后差，病死率高，常被误诊为结核性脑膜炎等。临床应重视对患者流行病学的追溯， 同时结合隐球菌抗原、脑脊液染色涂片及培养等，尽早确诊和使用抗真菌药物，早期诊治是提高疗效和改善预后的关键。

【关键词】  隐球菌性脑膜炎； 诊断； 治疗； 临床分析

中图分类号：R519.4        文献标识码：A

文章编号：1672-1721（2023）16-0136-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.16.044

隐球菌性脑膜炎（cryptococcal meningitis，CM）是隐球菌侵犯中枢神经系统引起的深部真菌感染性疾病，是真菌性脑膜炎中最常见的类型。该病起病多缓慢，临床表现缺乏特异性，常因误诊延误治疗，易被诊断为结核性脑膜炎，影响预后。隐球菌性脑膜炎为严重的颅内感染性疾病，好发于有慢性基础疾病的人群，随着临床广谱抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素的广泛应用，发病率逐年增高。未经治疗者100%死亡，即便接受抗真菌治疗，病死率仍达20%～60%[1]。该病发病早期由于症状不典型，容易被临床忽视，导致误诊率和病死率较高，预后极差，严重危害患者生命健康。为提高临床对该病的认识，本研究收集26例CM患者的临床资料进行回顾性分析，报道如下。

１    资料与方法

1.1    一般资料    通过电子病历系统收集2010年1月—2022年1月中国人民解放军联勤保障部队第985医院感染科CM患者26例，其中男12例，女14例，年龄18～77岁。有慢性基础性疾病23例（88.46%），其中自身免疫性疾病13例（50%），包括：系统性红斑狼疮3例，类风湿性关节炎3例，干燥综合征2例，变应性肉芽肿性血管炎2例，巨细胞动脉炎2例，颞动脉炎1例，溶血性贫血1例，肾移植术后1例，以上患者均使用糖皮质激素及免疫抑制剂半年以上；结核性脑膜炎3例；慢性乙型病毒性肝炎3例；糖尿病2例。发病至确诊时间４ d～3个月，除结核性脑膜炎合并隐球菌性脑膜炎3例外，14例被误诊（53.85%），其中被误诊为结核性脑膜炎8例，化脓性脑膜炎3例，脱髓鞘性疾病、颅内静脉窦血栓、病毒性脑膜炎各1例。

1.2    临床表现    临床急性、亚急性或慢性起病，26例（100%）均以头痛为首发症状，以双侧颞部、枕部及额部多见，呈阵发性或持续性胀痛，渐进性加重，多为剧烈性胀痛，部分呈爆炸性痛，难以忍受，伴较明显的头晕、呕吐；22例（84.62%）伴有发热，中低热为主；6例（23.08%）出现意识障碍；3例（11.54%）出现颅神经损害，其中2例复视，1例听力下降；2例（7.69%）有精神症状，表现为胡言乱语、精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变。

1.3    实验室检查    常用的检验方法包括：脑脊液（CSF）墨汁染色涂片，脑脊液真菌培养，脑脊液、血液隐球菌抗原检测，即（1-3）-β-Ｄ葡聚糖检测，又称G试验等。16例（61.54%）脑脊液隐球菌涂片均阳性；14例（53.85%）脑脊液或血清G试验阳性；12例（46.15%）脑脊液隐球菌培养阳性，并行药物敏感试验，对5-氟胞嘧啶、两性霉素Ｂ和伏立康唑的敏感性较高，分别为92.86%，100%和97.62%，氟康唑71.43%，伊曲康唑为50%。26例（100%）患者脑脊液压力180～600 mm H₂O，均高于正常，12例（52.17%）患者脑脊液压力>400 mm H₂O。20例（76.92%）脑脊液为无色透明，6例（23.08%）为浅黄清亮，潘氏试验均阳性，26例（100%）脑脊液白细胞升高，总数10～260个，14例以单核为主，10例多核为主，2例未分类。脑脊液蛋白定量升高24例（92.31%），糖含量减低22例（84.62%），氯化物含量减低18例（69.23%）。

1.4    影像学检查    26例患者均行头颅MRI平扫加增强，23例（88.46%）异常，其中：20例（76.92%）脑内有病灶，病灶呈斑点状或团片状，增强后部分病灶可见强化，多发于颅底、外侧裂、侧脑室、基底节区及半卵圆中心；6例（23.08%）脑室扩大、脑积水，其中3例轻度脑积水，2例中度脑积水，1例重度脑积水；6例（23.08%）病灶周围水肿；4例（15.38%）为颅内缺血病灶，腔隙性改变。

1.5    治疗    根据美国感染病学会隐球菌病治疗指南[2]和中国《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》[3]的建议，首选两性霉素B联合氟胞嘧啶进行初始诱导期治疗。在原有慢性疾病治疗基础上，根据病情、年龄、肝肾功能、药供等情况（氟胞嘧啶无药源），选择敏感药物单独或联合治疗。具体选择方案：（1）两性霉素B：确诊后第1天，静脉滴注1 mg/d或0.5 mg/d加500 mL的5%葡萄糖注射液，时间>6 h，逐渐增加用药剂量，至7～10 d调整至30～35 mg/d，部分患者可至40 mg/d，若发生毒副作用或出现不耐受，可调整至20～25 mg/d或停用，疗程1～3个月。（2）两性霉素B联合氟康唑：两性霉素B用药方法与（1）相同，氟康唑第1天400 mg，随后每天1次，200～400 mg，疗程6～8周。（3）两性霉素B联合伏立康唑：两性霉素B用药方法与（1）相同，伏立康唑首日负荷剂量6 mg/kg，1次/12 h，维持剂量4 mg/kg，1次/12 h，之后序贯使用伏立康唑口服片剂0.2 g/d，时间需6个月。静脉使用两性霉素B的同时行鞘内注射。治疗过程中严格观察药物毒副作用，并给予相应的处理。对持续高颅压者，除常规脱水药物外，间断腰穿引流，使脑脊液压力降至200 mm H₂O以下。

2    结果

临床转归：18例（69.23%）患者症状消失，脑脊液正常或接近正常，隐球菌涂片连续3次阴性，为临床控制，继续后续治疗；2例（7.69%）转上级医院；4例（15.38%）病情进一步加重，其中2例出现肾功能衰竭，家属放弃治疗，自动出院，2例死亡。

3    讨论

隐球菌性脑膜炎（CM）是隐球菌感染引起的中枢神经系统损害，该病起病多缓慢，病情较重，预后较差，病死率高，且临床表现缺乏特异性，常因误诊延误治疗，易被诊断为结核性脑膜炎，影响预后。李静乔等[4]通过对60例CM患者的回顾性分析发现，35%的CM患者预后不良。隐球菌是条件致病菌，其接触普遍，但很少引起免疫功能正常的健康群体的临床严重感染，有基础疾病的患者为易感人群。隐球菌广泛存在于自然界，吸入隐球菌孢子后会被机体清除或者在肺部形成病灶而长期处于潜伏状态[5]，当患有免疫系统疾病需长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂时，机体免疫力下降，病灶被激活，导致隐球菌机会性感染[6]，感染再经血液循环穿透血脑屏障，扩散至脑膜等部位，导致中枢神经系统感染。常见易感因素有高龄，糖皮质激素、免疫抑制剂治疗，器官移植，恶性肿瘤，糖尿病，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、其他感染等。本研究显示，26例患者中，23例患慢性基础性疾病，占88.46%，以风湿免疫性疾病多见。

脑脊液隐球菌涂片检查阳性和脑脊液隐球菌培养阳性是隐球菌脑膜炎诊断的金标准，可作为治疗效果和愈后复发的监测指标[7]。本研究显示，经反复化验检查，16例（61.54%）脑脊液隐球菌涂片阳性，12例（46.15%）脑脊液隐球菌培养阳性。临床上脑脊液隐球菌涂片检查迅速且简单易行，但可能由于标本涂片不均匀、隐球菌太小或是数量极少等造成阳性率、检出率较低[8]，影响早期诊断，可通过多次检测提高阳性率。脑脊液培养阳性是确诊CM的金标准，其培养时间长，易受患者是否使用抗菌药物的影响，需多次采样以提高阳性率。隐球菌抗原检测（G试验）具有更高的特异性和灵敏度，G试验通过检测真菌特异性抗原成分或特异性酶的微生物学检测方法诊断真菌感染，取材方便，操作简单，快速，创伤小，有助于CM临床诊断和预后评估，优于涂片法和培养法，但仍不可避免存在假阳性和假阴性。本研究14例（53.85%）CM脑脊液或血清G试验阳性，在一定程度上对临床诊治有帮助。对出现可疑临床症状和具有易感因素的患者应警惕CM的可能，应反复多次行脑脊液隐球菌涂片和真菌培养，同时结合隐球菌抗原检测等，尽早明确诊断。

颅内高压是CM常见并发症和特点之一，隐球菌性脑膜炎相比于结核性脑膜炎脑脊液初压更高，且脑脊液初压高也是隐球菌性脑膜炎患者预后差的危险因素[9]。本研究显示，12例（52.17%）患者脑脊液压力>400 mm H2O。美国传染病协会建议脑脊液压力大于250 mm H2O者应给予间断腰椎穿刺脑脊液引流，使脑脊液压力降至200 mm H₂O以下[10]。当内科保守治疗效果不佳或脑疝形成时，应积极采取外科手术干预治疗。本研究有2例患者治疗后期仍持续高颅压，后行脑室腹腔脑脊液分流术。由于CM临床表现多种多样，发病隐匿，缺少特异性，不易与其他中枢神经系统感染区分，易误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎及病毒性脑膜炎，CM脑脊液蛋白、糖、氯化物也呈现“一高二低”现象，与结核性脑膜炎等相似。

CM头颅MRI大多异常，但均缺乏特异性，主要表现为脑水肿、脑积水、血管炎、脱髓鞘、颅底脑膜强化、假性囊肿、急性、亚急性脑梗死、肉瘤等[11]。

本研究分析显示，隐球菌性脑膜炎（CM）和结核性脑膜炎（TBM）两者在临床表现上存在以下差异：（1）两者均表现为头痛、发热，但CM多数头痛剧烈，持续时间长，发热以中低度发热多见；而TBM以高热多见，头痛相对较轻，易控制。（2）CM患者從起病至出现神经系统损害时间较TBM更长。（3）CM患者胸部CT正常或有隐球菌感染病变，而TBM患者胸部CT常有结核病灶。（4）CM患者颅内压更高，不易控制，视乳头水肿与脑疝更多见。（5）CM脑脊液葡萄糖降低更明显，结核性脑膜炎脑脊液白细胞数、蛋白质升高较CM明显，氯化物降低较CM明显。（6）影像学检查方面：CM头颅MRI主要以弥散性脑肿胀为主，脑积水仅为轻度，脑实质可见散在病灶，结核性脑膜炎多表现为脑膜强化，脑内散在结节病灶，周围环形强化。CM 常发生于有慢性基础疾病的人群，临床不易与结核性脑膜炎等鉴别，部分患者两种感染同时存在，要注意排查，避免漏诊。少数患者因长期使用激素，颅内隐球菌感染时无明显发热，仅表现为头痛、呕吐，易误诊为颅内静脉窦血栓等。

CM因发病率相对低，临床诊治经验不足，目前对一线抗真菌治疗的建议均是基于1997年Mycoses研究组[12]提出的三步“诱导、巩固和维持”治疗方法。联合用药具有延缓耐药性的产生、扩大抗菌谱、减少单药剂量及毒性反应等优点。该建议推荐使用4周两性霉素Ｂ联合氟胞嘧啶静脉注射，作为隐球菌脑膜炎诱导期治疗首选方案。脑脊液培养转阴后进入巩固治疗，目前推荐治疗方案包括氟康唑至少6周[13]，而后改为氟康唑进行维持治疗，维持期至少1年。

两性霉素B为隐球菌脑膜炎经验性治疗的首选药物，虽然疗效肯定，但毒副作用较明显，个体耐受性差异较大。毒副作用有：（1）常见寒战、高热、头痛、恶心、呕吐，有时可出现血压下降、眩晕等。（2）几乎所有患者在治疗过程中均可出现不同程度的肾功能损害。（3）消化道症状恶心、呕吐。（4）其他：静脉炎、心脏毒性、低血钾、贫血、血小板减少、肝损害及过敏反应等。治疗过程中需严密观察药物毒副作用，在使用该药前先给予水及电解质补充，可减少肾损伤发生。

综上所述，隐球菌性脑膜炎是颅内严重感染性疾病，临床症状不典型，容易误诊或延误诊治，且治愈率低，病死率高，可能与基础疾病的存在、是否及时诊断和使用抗真菌药物及药物耐受情况等有关，提高临床医生对本病的认识，积累更多的临床经验，可帮助早期诊治，提高疗效，改善预后。

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（收稿日期：2023-03-08）