他莫昔芬联合小剂量甲地孕酮治疗子宫内膜癌的疗效观察

王子珊

【摘要】  目的    观察他莫昔芬联合小剂量甲地孕酮治疗子宫内膜癌的疗效。方法    采用随机数字表法将辽阳市第三人民医院2016年1月—2020年1月收治的86例子宫内膜癌患者分为联合组和单一组，每组各43例，联合组应用他莫昔芬联合小剂量甲地孕酮治疗，单一组应用小剂量甲地孕酮治疗。比较治疗3个月后2组临床疗效差异；对比分析治疗前和治疗3个月后2组患者的血清肿瘤标志物[甲壳质酶蛋白（YKL-40）、癌胚抗原（CEA）、类胰岛素一号生长因子（IGF-Ⅰ）、糖类抗原125（CA125）]、血管生长因子[血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素-2（Ang-2）]水平变化情况；比较治疗3个月内2组患者的药物不良反应差异。结果    治疗3个月后，联合组客观缓解率显著高于单一组（P<0.05）；对比治疗前，2组患者治疗3个月后血清YKL-40、CEA、IGF-1、CA125、VEGF、Ang-2水平均显著降低，且联合组显著低于单一组（P<0.05）。治疗3个月内，2组患者药物不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论    他莫昔芬联合小剂量甲地孕酮治疗子宫内膜癌疗效更理想，可以促进血清肿瘤标志物、血管内皮因子水平降低，安全有效。

【关键词】  子宫内膜癌；他莫昔芬；甲地孕酮；疗效；安全性

中图分类号：R737.33        文献标识码：A

文章编号：1672-1721（2023）02-0037-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.012

子宫内膜癌是发生于子宫内膜上皮的恶性病变，是最常见的妇科恶性肿瘤之一[1]。由于其早期临床表现较为隐匿，故确诊时多已为中晚期，增加了临床治疗难度[2]。手术和放、化疗是最常见的治疗手段，但不适用于晚期或复发患者，需联合药物治疗。甲地孕酮是临床常用药，可抑制子宫内膜癌细胞的生长，但单药治疗效果有限。而有研究表明他莫昔芬可通过调节性激素、抑制肿瘤细胞增殖等特性治疗妇科恶性肿瘤[3]。本研究采用他莫昔芬联合小剂量甲地孕酮治疗子宫内膜癌并观察其效果，报道如下。

1    资料与方法

1.1    一般资料    选取2016年1月—2020年1月入住辽阳市第三人民医院的86例子宫内膜癌患者作为研究对象。纳入标准：（1）参考子宫内膜癌诊断标准结合阴道超声及诊断性刮宫确诊为子宫内膜癌[4]；（2）无甲地孕酮和他莫昔芬禁忌证；（3）签署知情同意书。排除标准：（1）有心理或精神病史；（2）合并严重的基础疾病，如心力衰竭、呼吸衰竭等；（3）无自主意识，无法正常交流。用随机数字表法将其分为联合组和单一组各43例。联合组年龄46～70岁，平均年龄（59.69±11.89）岁；Ⅲ期33例，Ⅳ期10例；子宫内膜样腺癌36例，子宫内膜样腺癌伴鳞状上皮化生4例，透明细胞癌3例；组织学分级为G1 2例，G2 28例，G3 13例；肌层浸润深度>1/2 20例，≤1/2 23例。单一组年龄47～71岁，平均年龄（60.23±11.55）岁；Ⅲ期32例，Ⅳ期11例；子宫内膜样腺癌35例，子宫内膜样腺癌伴鳞状上皮化生5例，透明细胞癌3例；组织学分级为G1 1例，G2 27例，G3 15例；肌层浸润深度>1/2 19例，≤1/2 24例。2组基线资料差异无统计学意义（P>0.05），可比。

1.2    方法    2组均选用TP方案进行化疗，为了防止紫杉醇过敏反应，治疗前12 h和6 h时给予地塞米松（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司，规格：0.75 mg）10 mg，口服，治疗前45 min时给予盐酸苯海拉明注射液（生產厂家：天津金耀药业有限公司，规格：1 mL/20 mg）20 mg，肌肉注射，盐酸雷尼替丁注射液（生产厂家：国药集团容生制药有限公司，规格：2 mL/50 mg）50 mg，静脉滴注，紫杉醇（生产厂家：哈药集团生物工程有限公司，规格：5 mL/30 mg）150 mg/m²用5%葡萄糖盐水稀释，静滴3 h，和顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，规格：20 mg）20 mg/m²，1次/d，持续5 d，3周重复1次，共4次。单一组给予醋酸甲地孕酮分散片（生产厂家：青岛国海生物制药有限公司，规格：160 mg）160 mg/次，1次/d。联合组在此基础上联合枸橼酸他莫昔芬片（生产厂家：上海复旦复华药业有限公司，规格：10 mg）20 mg/次，2次/d，均持续治疗3个月。

1.3    观察指标    （1）临床疗效：参考实体瘤疗效评估标准[5]，①完全缓解（CR）：所有肿瘤病灶均消失且持续时间>1个月；②部分缓解（PR）：可测量病灶最大直径与垂直直径乘积较前缩小≥50%且持续时间>1个月；③疾病稳定（SD）：病灶两径乘积较前缩小<50%或较前增大<25%；④疾病发展（PD）：病灶较前增大>25%，或有新病灶出现。客观缓解率=（CR+PR）/总例数×100%。（2）血清肿瘤标志物：治疗前及治疗3个月后，取患者空腹静脉血6 mL，静置30 min离心6 min，取上层清，液采用酶联免疫吸附法（ELISA）检验血清中甲壳质酶蛋白（YKL-40）、癌胚抗原（CEA）、类胰岛素一号生长因子（IGF-Ⅰ）、糖类抗原125（CA125）血管生长因子水平。（3）于治疗前后抽取患者2 mL空腹静脉血，采取与肿瘤标志物相同方法取上清液后，采用化学发光法检测血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素-2（Ang-2）水平。（4）药物不良反应：记录3个月治疗期间2组患者的药物不良反应发生情况。

1.4    统计学方法    采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，行t检验，计数资料以百分比表示，行χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2    结果

2.1    临床疗效    治疗3个月后，联合组客观缓解率明显高于单一组（P<0.05），见表1。

2.2    血清生化指标    2组治疗前血清生化指标差异不明显（P>0.05）；治疗3个月后，2组患者血清CEA、IGF-1、CA125、YKL-40水平均明显低于治疗前，且联合组显著低于单一组（P<0.05），见表2。

2.3    血管内皮因子    2组治疗前血管内皮因子水平差异不明显（P>0.05）；治疗3个月后，2组VEGF、Ang水平均显著降低，且联合组明显低于单一组（P<0.05），见表3。

2.4    药物不良反应发生情况    治疗3个月内，2组患者各项药物不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

3    讨论

子宫内膜癌现今已成为临床发病率最高的妇科癌症之一，严重危害女性健康及生命安全，且其发生与发展较隐匿，临床确诊时多已到达中晚期。子宫内膜癌的主要治疗方式为手术切除肿瘤或子宫以控制疾病发展，但该种方法不适用于育龄期有保存生育功能需求的女性或有手术禁忌证患者，对于此类型的患者需采用药物治疗。

甲地孕酮是一种合成孕激素[6]，为17α-羟孕酮类衍生物，可作用于下丘脑，抑制垂体分泌促性腺激素，控制卵细胞和滤泡细胞生长，同时降低雌激素水平，有明显的抗雌激素作用，对抑制肿瘤细胞生长有利。本研究发现，治疗3个月后，联合组的客观缓解率明显高于单一组（P<0.05），表明他莫昔芬联合小剂量甲地孕酮治疗子宫内膜癌的临床疗效更加理想。原因可能是，他莫昔芬既往常用于乳腺癌的治療中，为一种阻断激素，其成分结构和雌激素相似，故可以抑制雌激素与雌激素受体发生特异性结合形成复合物，起到拮抗作用，从而抑制雌激素的表达[7]；且他莫昔芬还可起到活化孕激素受体，增强其活性的作用，故两种药物联合作用更有利于抑制肿瘤的发展。

有研究表明，CA125和CEA作为临床常见的肿瘤标志物，子宫内膜癌的发展越快，肿瘤分级越高，血清表达水平越高[8-9]，其血清浓度升高可辅助诊断晚期和复发的子宫内膜癌；IGF-1为一种促生长因子[10]，可以促进肿瘤细胞生长；YKL-40可促进肿瘤细胞增殖及肿瘤血管的再生，从而加速肿瘤新生组织的形成，故CEA、IGF-1、CA125、YKL-40均可作为评估子宫内膜癌临床治疗效果的指标。本研究发现，治疗3个月后2组CEA、IGF-1、CA125、YKL-40水平较治疗前均显著降低，且联合组显著低于单一组（P<0.05）。原因可能是，联合用药通过抑制雌激素表达，抑制子宫内膜癌恶性程度及增殖、分化行为，降低血清CEA、IGF-1、CA125、YKL-40水平，更有利于预防肿瘤复发，与高天明等[11]研究结果一致。

VEGF可参与肿瘤新生血管内皮表达与增殖，还可促进肿瘤转移，加速血管新生；Ang-2在血管重塑时表达，与血管新生关系密切，而肿瘤血管的新生贯穿内膜癌发生及发展的全过程，故当肿瘤增殖，细胞生长、有新血管生成时VEGF和Ang-2水平升高[12]。本研究结果发现，治疗3个月后2组VEGF和Ang-2水平均较治疗降低，联合组比单一组更低，差异有统计学意义（P<0.05）。表明他莫昔芬联合小剂量甲地孕酮能更好地抑制肿瘤生长，阻碍肿瘤血管新生，降低肿瘤细胞活力从而降低VEFG、Ang-2水平。分析其原因为两种药物均可通过调控体内激素水平抑制子宫内膜癌病情进展，减少肿瘤增殖、表达，故两者联合使用对肿瘤增殖的抑制效果更好，血管内皮相关因子水平更低。本研究还发现2组患者治疗3个月内的药物不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05），表明联合用药的安全性良好，并未提高药物不良反应发生风险。

综上所述，他莫昔芬联合小剂量甲地孕酮治疗子宫内膜癌的临床效果良好，能够控制血清CEA、IGF-1、CA125、YKL-40水平，下调VEGF和Ang-2表达，且安全性良好，值得临床借鉴。

参考文献

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（收稿日期：2022-10-02）